1、系统性硬化的诊治,复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 国际硬皮病临床与研究协作网（inSCAR）邹和建 2011年5月21日,系统性硬化（Systemic Sclerosis，SSc）是一种以皮肤和内脏器官广泛纤维化为特征的自身免疫性疾病,定 义,分类和命名硬皮病,是否存在内脏受累是区分LS、SSc的关键,分类和命名局灶性硬皮病,LS的临床特点,病变仅限于皮肤，或皮下组织、关节及周围神经受累 皮肤损害往往有比较明显的界限 并不是所有患者皮肤均硬化,LS的临床特点,分类和命名系统性硬化,分类和命名教科书的分类,CREST综合征,CREST综合征,C,R,E,S,T
2、,CREST的钙盐沉着,与抗着丝点抗体（ACA）密切相关 发展缓慢，病史长，预后较好 但应注意合并胆汁淤积性肝硬化（PBC） 临床存在5个症状的3个以上加上ACA阳性即可确诊 该亚型往往由LSSc转化而来,CREST的临床特征和诊断,自身免疫反应 免疫球蛋白,自身抗体 血管病变雷诺症，小血管内膜增生 高凝状态 胶原纤维增生,SSc发病机制,特征症状：雷诺现象、指肿胀硬化、指腹变薄、指端凹陷性疤痕、指端坏疽、表情局限、耳廓变薄、鼻翼变尖、毛细血管扩张、口周放射状萎缩性皱纹 系统累及：消化道（食管）、肺、心脏、肾脏 甲皱微循环：视野模糊，毛细血管显著减少，异常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶增厚
3、，血流缓慢、淤滞及血细胞聚集 自身抗体：抗Scl-70抗体、ACA,SSc的临床特点,LSSc与DSSc鉴别,躯干皮肤是否受累是鉴别根本点,LSSc与DSSc,有助于SSc的诊断 有助于LSSc与DSSc的鉴别 有助于内脏累及的预测和评估 有助于疾病活动度的判断 有助于疾病发生机制的探讨,自身抗体检测的意义,抗核抗体(ANA） 抗着丝点型IIF（ACA） 抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体 抗RNP I/III 抗DNA抗体 抗内皮细胞抗体(AECA) 抗、型胶原抗体等,SSc与自身抗体,欧蒙SSc自身抗体检测,Scl-70,Function: uncoils DNA during replic
4、ation and transcription (DNA topoisomerase I),prevalence anti-Scl-70: 50-75% in SSc,ANA 阳性率40%-90%不等 核型为斑点型、核仁型和抗着丝点型 抗核仁型抗体对SSc的诊断相对特异 抗着丝点型对CREST诊断有特异性 少数LS（局灶性硬皮病）可阳性,SSc与自身抗体,Speckled 30% DSSc 患者 阳性 对应 Anti-Topo I,IIF ANA,Homogeneous nucleolar staining pattern 25%-50% 多肌炎-硬皮病重叠患者,IIF ANA,Anticen
5、tromere 在SSc中15%-20%阳性 70%-80% LSSc (CREST) 预示肺动脉高压PAH,IIF ANA,抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体 SSc的特异性抗体 该抗体与弥漫性皮肤硬化，肺纤维化，指（趾）关节畸形，远端骨质溶解相关 有助于鉴别LSSc与DSSc 局灶性硬皮病（LS）阴性,其他自身抗体 部分患者血清中抗单链DNA抗体（ss-DNA） 类风湿因子(RF) 抗U1-nRNP抗体 少部分患者有抗PMScl抗体,混合性结缔组织病（MCTD） 几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化 系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种弥漫
6、性结缔组织病的症状 高滴度的抗U1-nRNP抗体和斑点型的ANA 同时抗Sm抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性,自身抗体对鉴别诊断的作用,重叠综合征 除具备SSc相应的临床特征之外，还具有其他结缔组织病的特点 分别满足不同结缔组织病的诊断（分类）标准 Scl-70抗体阳性（ACA阳性） 具备其他疾病特异性高的自身抗体，如Sm抗体,自身抗体对鉴别诊断的作用,抗DNA拓扑异构酶I（Scl-70）抗体：皮肤累及的程度及肺纤维化强相关 抗着丝粒抗体（anti-centromere autoantibodies，ACA)： 肢端型硬皮病相关且较少累及内脏器官，但少数会有肺动脉高压和原发性胆汁性肝硬化 抗R
7、NA多聚酶I和III：肺纤维化和肾脏纤维化,内脏累及的预测,Khanh T Ho and John D Reveille. Arthritis Res Ther, 2003,5:80-93,对预后的判断,SSc诊断标准,1980年美国风湿病学会制订的系统性硬化诊断标准 （一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。 （二）次要指标 （1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；（2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。,具备上述标准之中的一个主要标
8、准或 二个次要标准者，即可诊断为系统性硬化,SSc诊断标准,美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准1弥漫性皮肤系统硬化症 （diffuse cutaneous systemic sclerosis, DSSc） （1）雷诺现象发生12年内出现皮肤改变。 （2）除肢体远端与近端、面部皮肤受累外，躯干皮肤亦受 累。 （3）早期即出现明显的肺间质病变、肾功能衰竭、弥漫性 胃肠病变和心肌受累、腱鞘摩擦音。 （4）抗Scl-70抗体阳性。 （5）甲皱毛细血管环扩张和缺失。,SSc诊断标准,美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准2局限性皮肤系统硬化症（limited cutaneous
9、 systemic sclerosis, LSSc），包括CREST综合征 （1）雷诺现象发生数年（偶有数十年）后出现皮肤改变。 （2）皮肤病变局限于双手、双足、肘、膝关节远端肢体、 面颈部。 （3）后期发生PAH、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。 （4）ACA阳性。 （5）甲皱毛细血管环扩张，常无毛细血管环的缺失。,SSc诊断标准,美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准3无皮肤表现的系统性硬化（sine scleroderma） 具有特征性内脏器官受累表现以及特征性血管、血清学异常，但无明显临床皮肤变化。,SSc诊断标准,美国风湿病学会1988年修订的系统
10、性硬化分类标准4重叠综合征（overlap syndrome）或混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease） 系统性硬化同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等13种疾病，称为重叠综合征。混合性结缔组织病是指同时具有系统性硬化、系统性红斑狼疮和炎性肌病的部分临床特征，但又不能单独诊断为上述某一种疾病，同时血清中有高滴度抗U1RNP抗体。,SSc诊断标准,美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准5未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）雷诺现象患者具有系统
11、性硬化的部分临床或（和）血清学特点（如肢端溃疡、手指浮肿、甲皱毛细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。,嗜酸性筋膜炎 主要累及部位为筋膜 本病无雷诺现象和内脏受累 外周血嗜酸粒细胞比例升高和组织活检中嗜酸粒细胞浸润。,鉴别诊断,皮肤僵硬综合征 又叫先天性筋膜发育不良 为一罕见的家族性综合征 常为儿童发病 皮肤僵硬部位多发在腰臀部以及大腿外侧，皮肤及皮下组织僵硬程度较重 病变皮肤处多毛、多汗，无皮肤明显萎缩,鉴别诊断,鉴别诊断,成人硬肿病 皮损多从头颈向肩背部和双上肢近端发展 手足常不受累 皮肤呈弥漫性非凹陷性肿胀、发硬 其特点为真皮深层肿胀和僵硬，局部无明显色素沉着，
12、无雷诺现象，无萎缩和毛发脱落表现， 无内脏受累，除部分患者合并糖尿病 部分有自愈倾向,鉴别诊断,鉴别诊断,早老症 本病是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病 有广泛弥漫的硬皮病样皮肤损害，极易误诊为SSc 其特征性的表现为鸟形或面具形脸、早老现象以及内分泌代谢异常， 不具备SSc消化道、肺脏受累的临床表现以及雷诺现象,鉴别诊断,鉴别诊断,混合性结缔组织病 高滴度的抗U1RNP抗体和斑点型的ANA 几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化 系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种弥漫性结缔组织病的症状 同时抗SM抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性 根据其临床
13、表现亦符合SSc诊断标准，但SSc一般不应同时混合有多个CTD的临床表现，此时高滴度的U1RNP抗体对二者的鉴别甚为关键,鉴别诊断,抗纤维化 调整免疫功能 改善血管功能 纠正脏器功能,治疗原则,抗纤维化 青霉胺 抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解 秋水仙碱 抗纤维化作用 松弛素（relaxin）：25mg/(kg.d),连用24周 可促进胶原酶活性,抑制SSc 成纤维细胞产生胶原，阻止TGF -过度表达 干扰素：100万单位，im，qod，3个月 能抑制成纤维细胞、前胶原mRNA的表达,治疗方法,抗纤维化 普特巴(对氨基苯甲酸钾)：美国密执安大学医学
14、院，224例患者，90患者皮肤变软，每日口服15克以上。 苯丁酸氮芥（瘤可宁）：英国，改善皮肤硬化症状,治疗方法,调整免疫功能 糖皮质激素 抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解 其他免疫抑制剂 甲氨蝶呤 环磷酰胺 环孢素 血浆置换 大剂量丙球静脉滴注,治疗方法,改善血管功能 扩血管药物 钙离子通道拮抗剂：硝苯啶、恬尔心，烟酸片 ARB：氯沙坦 能有效改善雷诺现象且耐受性好 抗凝药物：降纤酶、东凌克栓酶 前列环素E：可扩血管、抗凝，对改善雷诺现象，肺动脉高压有一定疗效,治疗方法,纠正脏器功能 胃肠动力减退：吗叮啉；腹胀腹泻交替者用抗革兰氏阴性菌药物：如喹
15、诺酮类 肺间质纤维化：抗纤维化、小剂量激素，吸氧、扩支气管药物、继发感染者早期抗菌素联合用药，以后根据药敏试验调整 肺动脉高压：波生坦( bosentan，内皮素1 受体拮抗剂）、前列腺素,治疗方法,纠正脏器功能 心包积液：强的松龙40mg-60mg/d，伴随心功能不全者酌用利尿、强心药。无心包填塞症状者，不宜作心包穿刺抽液，慎用肾毒性药 肾损害伴高血压：ARB、ACEI：缬沙坦等；忌用肾毒性药，发生硬皮病肾危象宜尽早作透析治疗,治疗方法,发病机制遗传学研究易感性，临床亚型 HLA I类分子可作为自然杀伤细胞（NK细胞）的KIR (The killer cell immunoglobulin-
16、like receptor，杀伤细胞免疫球蛋白样受体）识别配体，通过与KIR同型抗原的相互作用来抑制NK细胞的活性。 HLA I类基因和KIR区域与SSc具边缘性相关，但不知KIR基因及HLA I类基因是否是硬皮病的真正致病基因,挑战和展望,发病机制遗传学研究易感性，临床亚型 HLA DPB1*1301总是与抗topo I 阳性的美国高加索人和韩国人强相关 ACA阳性SSc患者被首次发现与HLA-DR1、 DR5及 DR8具相关性,挑战和展望,挑战和展望,图1 硬皮病的GWAS曼哈顿图 （来自Radstake et al. Nat Genet. 2010;42(5):426-9.）,GWAS研
17、究的缺陷 基于SNP的GWAS研究发现的易感基因只能解释常见疾病中的很小一部分性状遗传或致病风险，而遗漏频率较低的变异 人类基因组中存在着大量拷贝数变异（copy number variations, CNVs），CNV突变率约为DNA点突变的10010000倍。 CNV是人类和其他物种基因组多态性的重要组成部分,挑战和展望,疗效评价 中医药治疗效果的评价 传统西药治疗作用的评价,挑战和展望,青霉胺 林禾（13例）：联合强的松，早期SSc皮肤明显改善 134名患者平均皮肤评分为20，两年随访，使用低剂量治疗组(125mg qod)和常规剂量治疗组(750 1000mg/ d)皮肤评分无明显差异
18、 ( Arthritis Rheum,1999 ,42(6):1194-203) 但是还有研究提示该药疗效的研究是不确定的甚至有相反的结论，所以有待进一步对照观察,SSc治疗的证据循证医学,LS以及以皮肤受累为主的SSc患者治疗方法-近10年临床试验:MTX,SSc治疗的循证医学证据,Clinics in Dermatology (2006) 24, 374 392 Br J Rheumatol. 1996 Apr;35(4):364-72. Arthritis Rheum. 2001 Jun;44(6):1351-8.,两项 RCT研究证实 MTX可以改善早期弥漫性SSc皮肤分数 推荐：MT
19、X可以考虑用于治疗早期患者的皮肤损害,SSc治疗的循证医学证据,雷诺症治疗 荟萃分析提示：二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低SSc相关性雷诺现象发作的频数和严重性(A级) 鉴于费用和可行性，专家建议： 钙拮抗剂（主要是硝苯地平）是治疗SSc首选的治疗 若钙拮抗剂治疗失败或严重者，尚推荐静脉类前列腺素治疗（主要是伊洛前列腺素）,SSc治疗的循证医学证据,指趾溃疡 伊洛前列素显著改善指趾溃疡（A级） 伊洛前列素疗效优于硝苯地平（A级） 硝苯地平治疗指趾溃疡的疗效不确定 波生坦和钙离子拮抗剂尚未被证实能有效治疗SSc患者活动性手指溃疡,SSc治疗循证医学证据,肺动脉高压 两项高质量
20、的RCT提示波生坦改善活动能力，功能状况和部分血流动力学(A/B级) 强烈推荐波生坦应用于SSc-PAH治疗 一项高质量RCT提示西地那非可以改善活动能力、功能状况和某些血流动力学指标，西地那非可以用于SSc-PAH治疗（A级） FDA：尚未有研究涉及西地那非和波生坦头对头疗效和安全性。 PAH患者心功能II, III 和 IV，在波生坦治疗无效或安全性因素前提下可以应用西地那非,SSc治疗的循证医学证据,间质性肺炎 鉴于两项高质量RCT：尽管有毒性，CTX可以考虑用于SSc相关性间质性肺疾病 (SSc-ILD)（A级）,SSc治疗的循证医学证据,胃肠道症状 PPI应该用于预防SSc-相关性胃
21、肠反流，食道溃疡和狭窄（B级） 动力药应该用于SSc相关性症状性动力紊乱（GORD、吞咽困难、腹胀、假性肠梗阻）（C级） 吸收障碍是由细菌过度生长引起，间歇抗生素可以用于SSc患者（D级）,SSc治疗的循证医学证据,多学科协同攻关 间质性肺炎 肺动脉高压 硬皮病肾危象,挑战和展望,系统性硬化注册数据库的建立（基于互联网的网络数据库）,挑战和展望,硬皮病临床与研究国际协作网International Network of Scleroderma Clinical Care and Research，inSCAR 复旦大学、美国得克萨斯大学发起成立 目前成员：美国、中国、西班牙、法国、 韩国等国家
22、组成,挑战和展望,inSCAR Chairman：Maureen. D. Mayes Vice Chairman：Xiaodong ZHOU邹和建 Steering Committee：Frank C. ArnettJohn D. Reveille 金力Javier Martin et al Executive Committee：王久春、邹和建 et al Member,挑战和展望,感谢下列专家为本幻灯制作提供资料和帮助 郭刚 教授，inSCAR执委会委员，河北医科大学附属以岭医院 屠文震 主任， inSCAR执委会委员，上海中西医结合医院 姜玲娣 教授， inSCAR秘书，复旦大学附属中山医院 王久存 教授，inSCAR执委会委员，复旦大学生命科学学院,致 谢,
