1、直接凝血酶抑制剂 诺保思泰临床应用进展,哈尔滨医科大学附属第一医院 血管外科 刘冰,抗凝血药的种类,间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂： 普通肝素 低分子肝素，磺达肝葵钠 直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂： 水蛭素 比伐卢定 阿加曲班（诺保思泰） 利伐沙班维生素K抑制剂 华法林,两类抗凝药物的不同作用位点,XII,XI,IX,IXa VIIIa Ca2+ PF3,X,Va Xa Ca2+ PF3,F1+2,VIIa+III,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,内源性凝血途径,外源性凝血途径,AT(抗凝血酶),TAT(凝血酶-抗凝血酶复合体),两类凝血酶抑制剂作用机制,FPA,FDP、D-D,间接
2、凝血酶抑制剂 肝素、低分子肝素,直接凝血酶抑制剂 阿加曲班,纤溶酶,肝素的局限性,肝素是一种凝血酶间接抗凝剂，优点是起效快，抗凝作用强，所以大、中剂量应用是需要定时实验室严格监测凝血指标。 个体敏感差异，抗凝血酶(ATIII)水平和某些干扰凝血指标等的影响,实验室检查有时难以起到指导安全应用肝素的作用 肝素诱发血小板减少综合症（HIT)也有致命危险，大出血和致命性出血者也会见到 ，有点令人“惊恐”之感，严重影响肝素的临床应用 。,王嘉桔等 Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 13 (4),直接凝血酶抑制剂阿加曲班概述,诺保思泰（化
3、学名：阿加曲班Argatroban）是由日本三菱化 学和神户大学于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制剂,阿 加曲班于1990年获得批准应用临床，其适应症有： 慢性动脉闭塞症 抗凝血酶缺乏时的体外循环 脑血栓急性期 2000年被美国FDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HIT/HITTS）,组织因子,凝血酶原,凝血酶,诺保思泰,血小板聚集,纤维蛋白形成,血管收缩,血纤维蛋白原,血纤维蛋白 聚合体,稳定血纤维蛋白,纤维蛋白溶酶,分解（迅速）,分解（缓慢）,正反馈增强凝血 瀑布反应,选择性抗凝血酶的作用机理,与凝血酶独特的结合方式,电镜下照片,分子量：527,阿加曲班对凝血酶高度选择
4、性,Kikumoto,R.,et al.:Biochemistry,23,85(1984) Okamoto,S.,et .:Biochem.Biophys.Res.Commun.101.440(1981),健康成人(一次用药),长泽洋等：临床药理12.359（1981）,血药浓度的变化,给 6 例健康成人分别静脉滴注诺保思泰 6mg， 发现APTT迅速延长, 30分钟后基本达到峰值. 静脉滴注肝素2000U时,发现APTT延长缓慢,120分钟后亦未达到峰值. 与肝素相比,诺保思泰所导致的APTT延长的个体差异较小。,抗凝血作用迅速,静脉滴注,肝素 2, 000U/2小时 诺保思泰 6mg/2小
5、时,22018014010080,0 30 60 120 150 180 240 360,活化部分凝血活酶时间延长率 (%),时 间（分钟）,平均值标准差 n=6,福武胜幸，他：循环器科，29（2）：190-196，1991,对APTT的影响,抗凝血酶作用具有可逆性,给5例健康成人静脉滴注诺保思泰 9.0mg/3 小时，重复进行三次后，发现 每次 PTT 都在滴注开始迅速升高，并达到峰值。 滴注结束后则迅速恢复正常。 使用后如并发出血，立即停药后可减少出血倾向。,诺保思泰 9mg/3小时,n=5,时 间（小时）,部分促凝血酶原激酶时间 （秒）,10050,0.10,0 2 4 24 26 28
6、 48 50 52 72,阿加曲班血浆中药物原形浓度 (/ml),连续给药时对PTT的影响,16)长泽 洋，他临床药理12(3):359-375,1991,1次给药时凝血时间的延长,长泽洋 等：临床药理，12，359（1981）,对凝血时间的影响,对凝血块内凝血酶的影响,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,（nM）,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,对凝血块内凝血酶的影响,皮肤微循环血流量的增加,杉
7、原浩等：医学和药学 31，811（1994）,ABI值的改善,赤速道等：医学和药学 30，409（1993）,ABI=踝部动脉血压/ 同侧上臂肱动脉血压,用法用量：诺保思泰10mg，每日1次，每次2-3小时静点,阿加曲班的作用特点,分子量小 无抗原性 半衰期短 临床易于监控 抗凝作用可逆，使用安全 主要由肝脏代谢, 严重肾衰患者也可使用,抗凝作用起效快。在静点10mg后30分钟活化部分凝血活酶时间(APTT)延长即达到高峰。 不仅可以抑制游离凝血酶，同时因为分子量比较小而容易进入血栓，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。有较好的量效关系和耐受性。 药物相互作用小，不需要调整剂量。 诺保思泰的半衰期
8、短,1530分钟,停药后在24小时内APTT即可恢复到用药前的水平。它清除的半衰期3951分钟。但其抑制凝血酶产生的活性作用却能持续较长时间。 诺保思泰是在肝脏内代谢，不受肾功能的影响，因而当肾功能不全时不需减量应用。,阿加曲班的作用特点,王嘉桔等 Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis 2007 13 (4),慢性动脉闭塞症的临床疗效,诺保思泰的临床应用,动脉粥样物质不断扩大,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10.,慢性动脉闭塞症（ASO）的疾病特点,抗凝药物比较,继发血栓形成 外周动脉管腔狭窄 完全阻塞,慢性动脉闭塞症
9、的治疗,控制危险因素：戒烟、降压、调脂、控制血糖等 抗血小板 抗凝治疗 改善微循环 降纤治疗 溶栓治疗 血运重建：介入和外科治疗 其它,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10.,ASO抗凝血酶治疗的适应症,慢性动脉闭塞症（ASO、TAO） （四肢溃疡、静息痛及冷感,门诊患者,门诊随访患者的保守治疗,住院患者,不适合手术患者的保守治疗,进行血运再建术，血管内手术 （PTA等）患者的术后管理,选择性凝血酶直接抑制剂 诺保思泰 注射剂,阿加曲班用法 、用量,成人每次1支（相当于阿加曲班10mg） 用输液稀释后，每天2次，每次进行2-3小时 静脉滴注 应视年龄、症状不同、适当地增减
10、药量,总体改善率74.5%（日本）,总体改善率（%） n=153人,田边达三等：临床医药，2，1635,不同症状的改善率,田边达三等：临床医药，2，1635,症状（病例数）,中国协和医科大学北京协和医院，北京安贞医院 1999,总体有效率（中国）,有效改善下肢溃疡(中国),北京协和医院、安贞医院1999,ASO患者PTA术后的抗凝治疗,诺保思泰的临床应用,ASO患者PTA术后的抗凝疗法,东京大学 第二内科 东丸贵信,对 象：闭塞性动脉硬化症患者22例,PTA术,病变部位,方法：诺保思泰10mg 2次/日，术后静点7天,ASO患者PTA术后的抗凝疗法,结 果：在22个病变处实施PTA，有19个病
11、成功了，随访的17例患者中16例event free, 1例有new lesion 再实施PTA,22 lesions,3 lesions,2 lesions,1 lesions,2 lesions,1 lesion,1 lesion,1 lesion,16 lesions,17 lesions,19 lesions,Success,Event free,New lesionPTA,Re-PTA,bypass,Medical,bypass,东京大学 第二内科 东丸贵信,对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的 肾透析患者的疗效,病 例：50岁 女性 诊 断 名：闭塞性动脉硬化症，糖尿病性皮肤溃疡 合 并
12、 症：糖尿病性肾功能衰竭 病 史：右第2趾尖部出现水泡1个月，来院就诊时右第2趾尖部出现坏死性的出血性水泡，同时伴有肿胀，青紫。 PGE1 20ug/日点滴，抗生素点滴，抗生素软膏外用。4周后，坏死性出血性水泡有改善，但形成了溃疡， 深部肉芽组织生长差，未形成上皮。,临床经过：口服及外用药不改变，停用PGE1，为了改善微循环障碍开始静脉滴注诺保思泰20mg/日。 使用2周后先是病变部生成肉芽组织，后又产生了上皮，趾尖部的皮肤颜色良好，青紫也有改善。使用3周后溃疡仅残留痂皮，基本愈合。使用诺保思泰22日，出院时已完全愈合。 不良反应：本药物未出现不良反应,对糖尿病性皮肤溃疡合并ASO的 肾透析患
13、者的疗效,入院时 治疗开始时 治疗2周时 治疗3周时 出院时,对DVT的抗凝治疗效果,93.3%,73.45%,80.53%,总有效率,50,100,疼痛,肿胀,下肢沉重感,冲击疗法：阿加曲班20mg静滴Bid*5天 （d1d5）。阿加曲班20mg静滴qd*5天（d6d10) 。 一般疗法：阿加曲班20mg静滴qd*10天（大于70岁严重的心肺疾病）。 同时行凝血功能监测。,N: 94例 病程大于10天以上。 用其它治疗方法无效者。 凝血功能测定无明显异常者。,庄舜玖等 上海华东医院 2007,诺保思泰的临床应用,安 全 性,对慢性动脉比塞症上市后药物监测的5.019例病例统计发现 不良反应有177例，占3.5% 主要是出凝血障碍1.00% 肝胆系统障碍0.7% 腹泻、恶心等0.50%等,副作用(3.5%),无副作用(96.5%),包装及规格,【规 格】 2ml ：10mg 【贮 藏】 室温保存【包 装】玻璃安瓿，10支/盒【有效期】 3年,安全抗凝=成功的保证,感谢关注！,
