1、ARDS患者应用糖皮质激素 的再评价,苏州大学附属第二医院急诊医学科 刘励军 2010年04月,提纲：,ARDS的病理生理机制 ARDS与糖皮质激素 小结,定 义,急性呼吸衰竭：急性发病，进行性加重； 胸片显示：双肺呈斑片状或毛玻璃样改变； PaO2/FiO2 200 mmHg（不管PEEP 水平）； 无左心房压力增高的临床证据。,发病机制,局部炎症反应 肺内炎性介质和抗炎介质的平衡失调 系统性炎症反应综合征和代偿性抗炎症反应综合征（SIRS/CARS）失衡阶段,单核-吞噬细胞 血管内皮细胞 肺泡上皮细胞,发病机制,ALI/ARDS中炎性反应调节的研究进展,1、Toll 样受体 4 (TLR-
2、4):Janardhan K S, et al. Toll like receptor-4 expression in lipopolysaccharide induced lung inflammation. Histol Histopathol , 2006,21.Baumgarten G, et al. Role of Toll-like receptor 4 for the pathogenesis of acute lung injuryin Gram-negative sepsis. Eur J Anaesthesiol , 2006,23.2、过氧化物酶体增生物激活受体 (PPA
3、R):Genovese T, et al. Role of endogenous and exogenous ligands for the peroxisome Proliferator-activated receptor alpha in the development of bleomycin-induced lung injury. Shock , 2005,24.Cuzzocrea S, et al. The role of the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha) in the regula
4、tion of acute inflammation. J Leukoc Biol ,2006,79.,发病机制,ALI/ARDS中炎性反应调节的研究进展（II）,3、烟碱乙酰胆碱受体-7(NAR- 7):Hamano R , et al. Stimulation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibits CD14 and the toll-like receptor-4 expression in human monocytes. Shock , 2006 , 26. 4、高迁移率族蛋白(HMGB)-1:Ren D, et al.
5、 Role of inducible nitric oxide synthase expressed by alveolar macrophages in high mobility group box 1-induced acute lung injury. Inflamm Res , 2006 ,55 .Silva E, et al. HMGB1 and LPS induced distinct patterns of gene expression and activation in neutrophils from patients with sepsis-induced acute
6、lung injury. ICM, 2007,33.,发病机制,ALI/ARDS中炎性反应调节的研究进展（III）,5、补体5a(C5a) ：Guo R F, Ward P A. Role of C5a in inflammatory responses. Annu Rev Immunol , 2005 , 23。6、巨噬细胞迁移抑制因子 （MIF）: Gao L , et al. Macrophage migration inhibitory factor in acute lung injury: expression , biomarker ,and associations. Tran
7、sl Res, 2007 , 150.7、钙离子通道： Lee C, Xu D Z, Feketeova E, et al. Calcium entry inhibition during resuscitation from shock attenuates inflammatory lung injury. Shock , 2008 , 30.,病理过程渗出期增生期纤维化期,主要病理特征：肺广泛性充血水肿和肺泡内透明膜形成并伴有肺间质纤维化,大体观：肺内病 变呈不均一分布。,主要病理生理： 肺顺应性降低（baby lung）、肺内分流增加及通气/血流比值失衡,ARDS,肺泡通气明显下降,肺
8、泡内气体减少，高蛋白质液体含量增多，肺泡明显水肿肺受重力影响而塌陷肺下叶受到心脏和纵隔的压迫,ARDS与糖皮质激素现状,ARDS患者的死亡率居高不下，包括在病程的后期合并院内获得性感染和肺组织纤维化所致死亡率增加；糖皮质激素因其对炎症介质的抑制一直在ARDS患者的治疗被寄予厚望,糖皮质激素,ARDS与糖皮质激素,在理化因素所致的ARDS患者中， 激素已被证实是有效的。,ARDS与糖皮质激素,早期、足量、短程。 首剂：地塞米松20 30 mg 维持：40 100 mg/d 使用3 6 d 动物实验证明, 早期激素治疗可减轻肺水肿及降低死亡率 临床实践证明, 糖皮质激素对光气中毒所致肺水肿和ARD
9、S具有确切的预防和治疗效果,ARDS与糖皮质激素,早期、短程、足量静脉使用地塞米松 0.30.5mg/kg,每日2次 ,共35d。,ARDS与糖皮质激素,ARDS与糖皮质激素,ARDS与糖皮质激素,糖皮质激素与感染性ALI/ARDS？,在某些特定病因所致的ARDS患者中，激素已被证实是有效的： -卡氏肺孢子虫肺炎 Masur et al N Engl J Med 1990, 323: 1500-1504-嗜酸性粒细胞肺炎 Allen Am J Respir Crit Care Med 1994，150:1423-1438-脂肪栓塞 Schonfeld Ann Intern Med 1983,
10、99 (4) :438-443)-闭塞型毛细支气管炎 Jantz Am J Respir Crit Care Med 1999，160:1079-1100病毒性肺炎? ( 曾经在SARS患者中广泛应用，但是 ) Loletta Lancet 2003 ;361:1615-17,ARDS与糖皮质激素,ARDS前期,3组随机、前瞻，双盲研究 预防性使用甲基强的松龙 剂量：30mg/kg/6h 疗程：24或48小时,Weigelt et al Arch Surg 1985;120:536-540:81例机械通气患者其中39例为激素(C)，42例为placebo组 (P) Bone et al Che
11、st 1987,92:1032-1036: 88例严重脓毒症患者; 其中50例为 C组，38 例为 P组 Luce et al Am Rev Resp Dis 1988;138:62-68: 75例经病源学培养证实为感染性休克的患者38例为 C组，37例为P组。,ARDS 前期：激素能够预防ARDS?,Weigelt 研究显示：激素治疗组ARDS发病率明显增加！,C组 P组,ARDS前期：死亡率,早期使用激素并不改善患者预后； Bone研究显示，早期使用激素增加ARDS患者死亡率。,p=0,004,C组 P组,ARDS持续时间,激素不能缩短ARDS的持续时间！,P=0,005,ARDS早期？,
12、Bernard et al N.Engl.J.Med.1987;317. 前瞻、随机、双盲研究 99 例ARDS早期患者 病因: 脓毒症 (20%); 吸入性肺炎 (18%)胰腺炎 (4%),休克 (2%) 脂肪栓赛(1%), 其他 (42%) 50例为C组，49 例为P组甲强龙：30 mg/kg/6h in 24 h,下列指标在病程早期（前5天）无明显好转： PaO2/FiO2, 胸腔顺应性, 肺损伤评分, 肺动脉压.45天死亡率 : C组60 %，P组 63% (p= 0,74)，45天转归: C组治愈率36 % P组治愈率39% ( p= 0,77)感染：16% vs 10% (p=0,
13、6),ARDS中、晚期,降低巨噬细胞胶原酶活性（使型和型胶原纤维蛋白的沉积增多） 降低纤维增生 促进2型肺泡上皮细胞的生成,可能有效的机制：,ARDS中、晚期,ARDS中、晚期,上述前瞻非随机研究表明: 激素能降低死亡率 激素使用1周内改善肺通气,ARDS中、晚期,Mduri J.A.M.A 1998;280:159-165,前瞻、随机、双盲 多中心 (4) 研究对象：24例ARDS患者，经7天常规治疗肺部损伤评分（LIS）无明显好转 分组: 16例为甲强龙组, 8 例为 placebo组, 经过10天治疗。若患者LIS无好转（下降1分），则将该患者调整到另一治疗组 剂量与疗程: 1-14天:
14、 2 mg/kg/d; 15-21天: 1mg/kg/d; 22-28天 : 0,5mg/kg/d; 29-30天: 0,25mg/kg/d; 31-32天:0,125 mg/kg/d,Meduri JAMA 1998: 激素治疗第10天,肺通气参数明显好转 机械通时间 死亡率,Mduri JAMA 1998:,研究提前终止 激素组患者疾病严重程度 (脓毒症, 肺损伤评分, 多器官功能衰竭评分) 低于对照组 激素组感染发生率增加1,8倍,NIH ARDS net 2006:,NIH ARDS net 2006:,Meduri et al, Chest: 2007,1-28天， 甲强龙-1mg/
15、kg/d/1-14d-0.5mg/kg/d/15-21d- 0.25mg/kg/d/22-25d- 0.125mg/kg/d/26-28d 若患者1-14d内拔管则直接进入第15天后疗程,Meduri et al, Chest: 2007,Meduri et al, Chest: 2007,两组患者CRP、LIS比较：,Meduri et al, Chest: 2007,研究第7天：,Meduri et al, Chest: 2007,机械通气时间、住院时间、死亡率：,Tang et al. BMJ： 2008,Timing: Steroid Late stage (7d) of ARDS,P
16、ersistent ARDS: excessive fibroproliferation, ongoing inflammation - prolonged MV, and a substantial risk of death. multicenter, randomized controlled trial Pats with persistent ARDS (day 7 - 28 after the onset of ARDS), n=180 Methylprednisolone 2mg/kg, 0.5 mg/kg q6h for14d, 0.5 mg/kg q12h for 7 day
17、s, and then tapering of the dose.,Groups: Randomization within 713 Days after ARDS Onset Randomization within 1428 Days after ARDS Onset 180-Day mortality according to baseline BAL procollagen peptide type III level(PCPIII) Median,N Engl J Med 2006;354:1671-84,糖皮质激素明显改善呼吸和循环功能,P=0.04,P=0.02,P=0.02,Outcome vs Steroid at ARDS onset 7-13d vs 14d,Tang et al. Crit Care Med： 2009,Tang et al. Crit Care Med： 2009,死亡率：,Tang et al. Crit Care Med： 2009,机械通气与住院时间：,小 结,理化因素所致ARDS患者应早期、足量、短程使用激素； ARDS早期（7天）使用激素，可能可以改善患者肺通气功能，降低死亡率。 普遍使用剂量：甲基强的松龙2mg/kg/day in 5days,是否使用激素？使用时机？疗程？剂量？ 仍需进一步研究。,
