1、信达怡 盐酸贝那普利 Benazepril Hydrochloride,抗高血压的中坚药品 心脑肾的卫士,血压的形成,血压（Blood pressure)：血液对血管壁的压力 收缩压（Systolic)：心室收缩时，血液对动脉血管壁的压力 舒张压（Diastolic)：心室舒张时，血液对动脉血管壁的压力,未服抗高血压药情况下， 收缩压 140mmHg和/或舒张压 90mmHg。,高血压的定义,组织或局部RAS作用：自分泌性和旁分泌性心脏、血管壁、肾、肾上腺、脑,血管壁,血管平滑肌细胞增殖，血管壁增厚，血管阻力,心肌细胞肥厚，左心室肥厚,心脏,发病机制-组织RAAS,CNS与SNS高血压,反复过
2、度紧张与精神刺激可以引起高血压,大脑皮质兴奋与抑制过程失调皮质下血管运动中枢失去平衡肾上腺能活性节后交感神经释放NE外周血管阻力血压,高血压的分类（病因）,原发性高血压又称高血压病是一种以血压升高为主要临床表现而病因尚未明确的独立性疾病，占所有高血压病人的90%以上 继发性高血压又称症状性高血压,病因明确是某种疾病的临床表现之一，血压可暂时性或持久性升高,类别 血压（mmHg）收缩压SBP 舒张压DBP理想血压 120 80正常血压 130 85正常高值 130139 85891级高血压（轻度） 140159 9099 2级高血压（中度) 160179 100109 3级高血压（重度） 180
3、 110单纯收缩期高血压 140 90,高血压的分类（水平）,我国高血压的现状与治疗策略,各年龄组所占百分比,刘力生 等, 中华心血管病杂志 2004. 32(4)：291-294,目的：研究中国高血压病人的流行病学特征 时间：2001年4月至2002年2月 参与城市和医院：北京、上海、广州等148个城市; 1107家医院 病例数：53,040例临床观察; 36,176例完成危险性分析与临床试验 年龄：18-90岁; 性别：男性61%，女性39%。,刘力生 等, 中华心血管病杂志 2004. 32(4)：291-294,危险分层血压,刘力生 等, 中华心血管病杂志 2004. 32(4)：29
4、1-294,高血压的危害及治疗策略,高血压的危害触目惊心！,脑卒中最重要的危险因素 收缩压每升高10mmHg-脑卒中增加50% 舒张压每升高 5mmHg-脑卒中增加46% 冠心病的危险因素 收缩压在120-139mmHg比 120mmHg者增加40% 增加心力衰竭和肾脏疾病的危险 心力衰竭危险性高6倍 舒张压每降低 5mmHg-ESRD危险减少25%,我国高血压患病率愈来愈高,我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8% 全国患病人数已超过1.6亿,中国居民营养与健康现状调查。卫生部、科技部、统计局，2004、10、12,我国高血压的控制率仍然极低,中国居民营养与健康现状调查。卫生部、科技部、
5、统计局，2004、10、12,我国高血压的控制率为仅为6.1% 每20位高血压患者仅有1例血压得到有效控制,心血管疾病:美国的首位死亡原因,0,100,000,200,000,300,000,400,000,500,000,A 心血管疾病,B 肿瘤,D 慢性下呼吸系统疾病,C 意外事件,433,825,288,768,69,257,60,713,493,623,268,503,64,103,38,948,41,877,死亡数,*2002 CHD, 中风, HF, 高血压, 动脉疾病资料汇总,男性,女性,F 阿尔茨海默病,E 糖尿病,CDC/NCHS and NHLBI.,A,B,C,D,E,A
6、,B,C,F,E,34,301,高血压治疗的目的: 最大程度地降低 高血压患者长期总的心血管致死和致残的危险降低血压:尽可能使血压降至140/90mmHg纠正所有可逆的危险因素保护靶器官，防止、减少发病率、死亡率,根据国际权威高血压指南管理患者,高血压的非药物治疗, 减轻体重 限制钠摄入 减少膳食脂肪 增加及保持适当体力活动 保持乐观心态 提高应激能力 戒烟、限酒,高血压的治疗原则,剂量有效而不引起不良反应 24小时平稳降压 同时保护靶器官,1.利尿剂 2.阻滞剂 3.钙拮抗剂(CCB) 4.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 5.血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 6.阻滞剂,高血压的一线药物,
7、常用药物： 袢利尿剂（呋噻米）、噻嗪类（氢氯噻嗪） 保钾利尿剂（安体舒通）作用机制：起初：血容量心输出量； 其后：血容量恢复，血管平滑肌Na ,收缩 ；长期：受体下调，前列腺素合成不良反应： 水、电解质紊乱，血液粘滞度，肌酐 噻嗪类利尿药可以使血胆固醇，血糖，血尿酸,利 尿 剂,阻滞剂,常见药物： 普萘洛尔（心得安）、美托洛尔、阿替洛尔（氨酰心安）作用机制： 受体的阻滞减慢心率，降低心输出量，抑制肾素释放不良反应： 气道阻力，甘油三脂，HDL-胆固醇 ，胰岛素敏感性,常用药物：呱唑嗪作用机制：选择性阻滞突触后1受体而引起周围血管阻力下降不良反应：位置性低血压,阻滞剂,常用药物： 短效 硝苯吡啶
8、（心痛定）长效 氨氯地平 (洛活喜） 作用机制： 通过Ca2+内流和细胞内Ca2+移动的阻滞而影响心肌和平滑肌细胞收缩，心肌收缩力，外周血管扩张，阻力 不良反应：反射性心悸，面部潮红，踝部水肿,钙拮抗剂,常用药物：缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦作用机理：选择性地阻断AT1受体副作用：和安慰剂相似,血管紧张素受体阻断剂,常用药物： 贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利等作用机制： 抑制肾素-血管紧张素系统 抑制缓激肽降解，使前列腺素PGI2和NO合成副作用： 干咳，血管神经性水肿，血钾,血管紧张素转换酶抑制剂-信达怡,RAS：肾素-血管紧张素心血管不良事件的核心发病机制,Willenheimer R
9、 et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis
10、and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压、心肌梗死,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素和靶器官损害,Dzau V, et a
11、l. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,心血管事件链,RAS系统全貌,ACEI发挥作用的两个重要介质,Ang-(1-7) 缓激肽（BK ）,ACEI抑制ACE后 Ang-(1-7)降解减少； Ang I 水平升高，转化为 Ang-(1-7)增加,ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径,Ang-(1-7)的代谢途径,肽链内切酶,ACE,Ang I (10肽),Ang（17）,Ang（17）,Ang（15）,来源：,降解：,Ang-(1-7)小结,是血管紧张素家族重要成员之一 主要来源于Ang I及Ang II, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性 ACEI通
12、过两条途径使Ang-(1-7) 升高 有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用,ACEI发挥作用的两个重要介质,缓激肽（BK ） Ang-(1-7),激肽释放酶激肽系统 (KallikreinKinin System，KKS),缓激肽（BK）主要代谢途径,高分子激肽原,血浆型,缓激肽（BK）,激肽酶 II（ACE）,无活性片段,胰激肽,组织型,激肽释放酶,低分子激肽原,(肾脏、胃肠道粘膜 胰腺、CNS),缓激肽(BK),体内最强的扩血管物质之一 有明确的降压及血管保护功能 激肽水平的降低与高血压发病关系密切 ACEI使缓激肽（BK）水平升高，增强降压作用 与
13、Ang-(1-7)协同舒血管作用,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI同时干预RAS和KKS系统， 发挥双系统保护作用,ACEI在血浆和组织中的相对亲和力,血浆喹那普利拉=贝那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 福辛普利拉 赖诺普利 依那普利拉 卡托普利,组织喹那普利拉=贝那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 福辛普利拉 赖诺普利 依那普利拉 卡托普利,高,低,信达怡主要成分和结构,主要成分为盐酸贝那普利结构式:,信达怡 药理作用,贝那普利在肝内水解为贝那普利拉,成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂抑制血管紧张素转变为血管紧张素
14、使醛固酮分泌减少 抑制缓激肽的降解使血管阻力降低,产生降压作用。,1、适应症： 各期高血压 充血性心力衰竭的辅助治疗 进行性慢性肾功能不全2、禁忌症： 已知对苯那普利过敏者 有血管神经性水肿史 双侧肾动脉狭窄 孕妇及哺乳期妇女 儿童,信达怡适应症及禁忌症,临床应用,高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死后 心脏、血管重构 糖尿病肾病及其他肾病,1、高血压患者： 起始剂量：信达怡10mg,一天一次 多数病人常用维持量：信达怡10mg，一天一次 调整剂量间隔：12周 对于少数病人，常用剂量无效时调整用量：信达怡20mg/日，一次或分二次服用或信达怡10mg qd加用双氢克尿12.5-25mg qd 最大
15、推荐剂量：信达怡40mg/日 难治性高血压推荐用法：信达怡20mg 2次/日加双氢克尿25mg 2次/日 老年、肝硬化、轻中度肾衰患者：无需调整剂量 以下情况起始剂量需减量：肌酐清除率30mg/min：5mg/日 qd开始，最大剂量10mg/日；,信达怡的剂量与用法,2、充血性心力衰竭： 起始剂量 2.5mg/日，qd 剂量调整间隔 24周 最大推荐剂量 20mg/日,信达怡的剂量与用法,1、各期高血压2、心力衰竭信达怡作为治疗心衰的合并治疗药在患者使用利尿剂及地高辛疗效差时可改善患者血流动力学运动耐量心衰体征及症状,信达怡的临床应用,3、 心肌肥厚ACEI、钙拮抗剂、受体阻制剂均能逆转心肌肥
16、厚。而评价心功能的指标是胶原纤维的数量。ACEI既能逆转心肌肥厚，又可使胶原纤维的数量减少；钙拮抗剂能逆转心肌肥厚，但对胶原纤维的数量无影响； 受体阻制剂能逆转心肌肥厚，但可使胶原纤维的数量增加。,信达怡的临床应用,4、对心肌梗塞的作用： 动物实验证明信达怡可防止心肌损伤及坏死，在人体证实可改善心梗后患者的心室舒张功能。5、对心律失常的作用：信达怡可减轻轻度症状性心衰患者运动诱发的室性心律失常。,信达怡的临床应用,6、对心肌缺血的作用： 动物实验证明信达怡可缓解心肌缺血时对心肌的损害，有人体试验证实信达怡可减少心肌缺血的发生频率及持续时间，减少硝酸盐的用量。7、对血管的作用：对血管ACE抑制较
17、好，可保护血管内皮细胞；还可提高心衰患者血管顺应性。8、对血脂的作用： 信达怡1020mg治疗6周可使血胆固醇减少4.3%、对HDL、TG、致动脉粥样硬化指数均有明显改善。,信达怡的临床应用,9、对糖尿病患者：对II型糖尿病非胰岛素依赖型，信达怡可减轻胰岛素抗性,改善血糖控制，是该类患者的最佳选择，使用时原来的降糖药应适当减少根据临床情况，无减量标准。,信达怡的临床应用,10、对肾脏疾病患者(1) 对肾脏功能无不良影响。 (2) 双通道排泄，肾衰的患者使用减少了药物蓄积可能，提高了安全性及方便性轻、中度肾衰无需调整剂量。 (3) 可明显降低肾小球内压，保护基底膜，产生有益的肾血流动力学作用，进
18、而延缓肾衰进程，保护肾脏，减少蛋白尿。是迄今为止唯一通过大样本、双盲、前瞻性研究在人体证实能延缓多种原因引起的肾衰进程的ACE抑制剂(AIPRI试验)。注意：对依赖于血管紧张素II维持肾滤过压的肾脏病人如肾动脉狭窄、严重心衰合并肾衰应慎用。,信达怡的临床应用,贝那普利 “九五”攻关结论及意义贝那普利对中国人的降压疗效,贝那普利中国人群大规模应用研究,国家“九五”科技攻关优秀项目(96-906-02-05)中国疾病预防控制中心 北京大学医学部流行病与卫生统计学系,中华流行病学杂志2004年5月第25卷第5期,研究设计,入组1831例，收缩压（SBP）140mmHg(18.7kPa)和/或舒张压(
19、DBP)90mmHg (12.0kPa), 确定为原发性高血压患者 监测始于1997年，完成3年随访，开始用药后对研究对象每月随访1次 通过问卷调查和体格检查收集到如下信息： 一般人口学特征、疾病史、既往高血压治疗情况 随访和退出情况 用药情况 血压测量 药物不良反应发生情况,研究对象特征,入组时的年龄范围为3588岁 男性59.5% 女性40.5%. 研究对象用药前血压平均水平为： SBP (152.515.8)mmHg, DBP (94.98.8) mmHg,用药情况,87.9%的患者单独使用贝那普利治疗 合并用药为双氢克尿噻 90 %的患者整个随访期内每日服药量的中位数水平15mg/d
20、贝那普利治疗用药剂量最高40.0mg/d.,结 果,87.9%以贝那普利单药治疗为主 服药者的降压达标率随用药时间的延长而逐渐升高 3年左右时SBP达标率为75.7%,DBP达标率达到87.4%,而总体达标率为71.5% SBP平均水平下降15mmHg DBP平均下降约10mmHg,SBP 每降低10-14 mmHg,DBP降低5-6mmHg，卒中危险性可降低约2/5， 冠心病降低1/6，心血管事件降低约1/3。1,贝那普利显著降低收缩压和舒张压,WHO-ISH高血压指南/JNC VII均推荐高血压患者降低血压的目标应该至少达到140/90mmHg,贝那普利单药降压达标率高达71.5%,国家9
21、5医学攻关课题原发性高血压社区综合防治(CCPACH),贝那普利降压有效率优于非洛地平,结 论,信达怡药代动力学特征,杰出的药代动力学优势适合各种人群的治疗,药代动力学,口服吸收迅速，达峰时间为0.5小时,贝那普利拉为1-1.5小时。口服吸收至少37%，进食不影响吸收量。 贝那普利和贝那普利拉与血清蛋白的结合率约为95%。 5-20mg剂量范围内，贝那普利和贝那普利拉的AUC和血浆浓度峰值与剂量的大小约成正比。 本品的半衰期为0.6小时,贝那普利拉为10-11小时,终末半衰期约22小时。 本品是肝肾双通道排泄。,轻中度肾功能障碍、肝硬化所致肝功能障碍及年龄不影响药代动力学。 多数患者单剂量服药
22、后1小时开始出现降压作用，2-4小时达高峰，平稳降压作用至少维持24小时。,信达怡生物利用度与生物等效性试验,20名健康受试者随机交叉单剂量口服盐酸贝那普利受试制剂及参比制剂10mg后，贝那普利拉的平均血药浓度时间曲线参比制剂: 盐酸贝那普利 北京诺华公司-贝那普利受试制剂: 盐酸贝那普利 深圳信立泰公司-信达怡,研究机构南京市第一医院国家药品临床研究基地,研究结论,盐酸贝那普利受试剂与参比制剂在人体内的吸收、分布、消除过程基本一致。2. 统计学分析结果表明,口服盐酸贝那普利后,受试与参比制剂的贝那普利拉在人体内的药代动力学参数无显著差异(p0.05)。3. 经方差分析和双单侧t检验,表明盐酸
23、贝那普利片受试与参比制剂具有生物等效性。,贝那普利拉药代动力学特点,长效，终末清除半衰期长达22小时。肾及胆道双通道排泄。轻，中度肾功能不全不影响其药代动力学。肾病综合征不影响其药代动力学。老年人的药代动力学变化小。肝硬化不影响其药代动力学。进食不影响其生物利用度。与众多常用药物无药代动力学相互作用。,ACEI的区别,贝那普利的药效动力学特点,1、贝那普利是一个强效的ACEI 单剂量口服贝那普利对血浆ACE的抑制90%，可持续24小时540mg贝那普利 重复口服贝那普利对ACE的抑制：末次服药后72小时510mg贝那普利，达50%。 与其他ACE的抑制剂比较：10mg贝那普利对ACE的抑制相似
24、于5mg西拉普利、8mg培哚普利；20mg贝那普利对ACE的抑制大于20mg依拉普利。 对组织ACE的抑制：离体及活体动物实验均证明贝那普利对心、肾、肺、血管组织ACE的抑制强于目前国内上市的其他ACE抑制剂。 贝那普利对肾组织ACE的抑制效力达6090%。,贝那普利的药代动力学特点,2、贝那普利吸收快、起效快 吸收更快：11.5小时达血药浓度高峰 起效快：服药后1小时开始出现抗高血压作用，24小时抗高血压作用最强 多次重复给药：1周后发挥最大降压效果，因此贝那普利的调整剂量周期应为1014天。,贝那普利的药代动力学特点,3.贝那普利降压作用有效率 单药治疗疗效：有效率5070% 联合用药疗效
25、：有效率7090%和利尿剂、钙离子拮抗剂联用 贝那普利有效率:5mg/日 有效率约3044%10mg/日 有效率约5073%20mg/日 有效率可高达90% 贝那普利1040mg/天的降压幅度收缩压下降 1015mmHg；舒张压下降 510mmHg 贝那普利10mg/日的降压作用约相似于卡托普利50mg/天，依拉普利20mg/天,贝那普利的药代动力学特点,4,贝那普利的半衰期 生物半衰期11小时，药理半衰期2224小时 ACEI的清除与一般药物不同，分为两相：早期清除与终末期清除 药理半衰期终末清除半衰期是反映ACEI药效持续时间的较好指标 与大多数ACEI比较，贝那普利药理半衰期更长 重复口
26、服贝那普利，累积有效半衰期约为1011小时,贝那普利的药效动力学特点,5、贝那普利降压作用持续24小时，长期用药不产生耐受 降压作用维持时间：可持续24小时，因此一天一次用药即可 年龄、肾素与降压效果：贝那普利降压作用与种族、年龄、原血浆肾素活性水平无关 停药：突然停服贝那普利，血压不出现反跳 长期用药：长期服贝那普利2年的降压效果与服药12周的效果相似,且不产生耐药。,贝那普利的药效动力学特点,6、贝那普利是长效降压药 贝那普利一天一次 有效控制休息及活动状态下的收缩压及舒张压 贝那普利10mg，一天一次，降压谷峰比为6169%,贝那普利的药代动力学特点,7、贝那普利经肾及胆道双通道排泄 当
27、肾功能正常时，贝那普利主要以活性代谢产物贝那普利拉的形式从肾排出体外，少量以原形形式贝那普利从肾排除 当轻、中度肾功能损害即肌酐清除率30ml/min时，代偿性从胆汁排泄，以弥补肾排泄的减少 临床试验表明，即使肾功能严重损害，也仍有约30%的贝那普利拉可经肾外途径排泄轻、中度肾功能不全患者服用贝那普利较安全,贝那普利的药效动力学特点,8、贝那普利特殊人群的药代动力学 服药前进食，仅延迟药物吸收，但不影响吸收总量卡托普利须在进食前1小时服用 肝硬化所致肝功能不全患者，苯那普利拉的药代动力学及生物利用度不受影响 老年人与健康志愿者比较，苯那普利拉的药代动力学受影响很小 ，不产生药物蓄积 肾功能不全
28、患者与健康受试者比较，苯那普利拉的血浆清除延缓，其清除率随肾功能降低而下降。对于特殊人群,贝那普利药代动力学影响较小,高组织亲和力ACE-I 贝那普利靶器官保护的强大优势,更全面满足您对降压治疗的要求,拥有JNC7指定的6个强适应症,强适应症指只要存在相关疾病和状况，就应首选相应的药物,根据强适应证选用药物 利尿剂， ACEI，ARB，受体 阻滞剂，CCB,有强适应证,血压没有达标 (140/90 mmHg， 糖尿病或慢性肾脏疾病的患者须130/80 mmHg）,初始药物治疗,生活方式改变,2期高血压 （SBP160mmHg或DBP100mmHg） 大多数患者需两种药物合用,常用利尿剂+ACE
29、I，或ARB，或受体阻滞剂，或CCB,1期高血压 （SBP140-159或DBP90-99mmHg） 多数应用噻嗪类利尿剂,可考虑应用ACEI，ARB，受体阻滞剂，CCB，或联合应用,没有强适应证,JNC7高血压治疗流程图,根据强适应证选择用药,心力衰竭,心力衰竭,心力衰竭 是由于任何原因的初始心肌损伤，引起心肌结构和功能变化，最后导致心室泵血功能低下 进行性，自身不断发展,当代治疗心力衰竭关键,阻断神经内分泌系统 阻断心肌重塑,心力衰竭治疗的目的,降低死亡率，延长患者的生命 改善心脏的结构和心脏的功能 改善临床症状，提高生活质量,心力衰竭的药物治疗,肯定为标准治疗的药物 1 利尿剂 抑制钠水
30、重吸收而消除水肿,减少循环血容量,减轻肺淤血,降低前负荷而改善左室功能 2 ACE-I 抑制RAS，通过激肽酶II抑制缓激肽降解 3 阻滞剂 抑制 受体，降低 NE,ACEI对心衰患者病死率和病残率的作用,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,危险度降低（）,心衰死亡率或住院率,总死亡率,心衰死亡率,致命性/非致命性心梗,0.001 35%,0.001 23%,0.001 31%,0.04 20%,Garg R,Yusuf S.JAMA.1995;237:1450-1456.,ACE-I的靶器官保护作用(一) - 充血性心衰治疗,ACEI的适用症慢性收缩性心力衰竭治疗建
31、议,中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,全部收缩性心力衰竭患者必须应用ACEI，包括无症状性心力衰竭，LVEF45者，除非有禁忌证或不能耐受 适用于慢性心力衰竭（轻、中、重度）患者的长期治疗 为了达到长期治疗目的，医师和患者应了解和坚定以下事实：症状改善往往出现于治疗后数周ACEI治疗早期可能出现一些不良反应,ACEI应用于心衰治疗的方法慢性收缩性心力衰竭治疗建议,中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,从小剂量起，逐渐递增，直至达到目标剂量。 大剂量较小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用。 一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受量，应终生使用。,欧
32、洲心脏病学会推荐ACEI治疗心衰的应用剂量 摘自2001欧洲心衰指南,113名慢性充血性心力衰竭病人，随机双盲接受贝那普利或卡托普利治疗12周, 观察改善运动耐量情况。采用平板试验测量运动耐量时间。,0,20,40,60,80,100,120,140,160,4,周,8,周,12,周,贝那普利 2-20mg, od,卡托普利 6.25-50mg, tid,贝那普利治疗充血性心力衰竭 改善运动耐量时间略优于卡托普利,Taylor, S., et al. J. Cardiol., 19(I),(Suppl).),1-444(1990),(秒),贝那普利治疗充血性心力衰竭 患者症状和体征明显改善,0
33、,10,20,30,40,50,60,贝那普利 n=114,安慰剂 n=58,*p0.05, *p0.01, *p0.001,%患者,*,*,*,*,Colfer, H.T., et al. Amer.J.cardio., 70,354-358(1992),治疗第8周时，改善充血性心衰症状、体征和NYHA分级的病人百分数。,好转,0,10,20,30,疲乏,罗音,水肿,劳力性呼吸困难,NYHA分级,恶化,*,*,*,*,贝那普利对心衰患者的疗效优于利尿剂,0,5,10,15,20,1,2,3,4,0,5,10,15,20,25,30,1,2,3,4,NYHA（纽约心脏协会）心功能分级,患者数,
34、29例NYHA II级、症状性中度心衰患者分别给予贝那普利20mg/日及双克50mg/日维持剂量进行双盲交叉试验,J.E.Nordrehaug, al. Journal of Internal Medicine 1992;231:589-594,ACE-I的靶器官保护作用(二) - 心梗再发生,ACE-I对心梗后患者 梗塞后心室重构 心力衰竭(预防及减轻) 总死亡率(包括猝死)贝那普利能使患者心肌梗死面积不再扩大(孙宁玲教授的实验),ACEI降低心梗后患者的总死亡率,AIRE Study Investigators. Lancet. 1993;342:821-8. Kber L et al.
35、N Engl J Med. 1995;333:1670-6. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302. Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 1992;327:669-77.,AIRE,TRACE,SOLVD (治疗),SAVE,0.002,0.001,0.0036,0.019,0,5,10,15,20,25,总死亡率降低 (%),P,30,27%,22%,16%,19%,ACE-I的靶器官保护作用(三) 冠心病治疗,HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000
36、;342:145-53. EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68.,ACE-I的靶器官保护作用(四) 糖尿病治疗,糖尿病ACEI能延缓糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿。UKPDS研究的结果表明，糖尿病合并高血压的患者应用ACEI严格控制血压，可使相关的死亡减少32%。,ACEI对蛋白尿的作用,蛋白尿,ACEI,Ang ,出球小动脉的扩张,系膜细胞 收缩,毛细血管内压,非选择性大孔径,蛋白尿,肾小球毛细血管内压,肾小球基底膜非选择性大
37、孔径,机戒屏障损伤,糖尿病高血压患者的治疗目标,有效性 = 控制血压 有效性 = 减少靶器官损害(减轻左心室肥厚, 减少蛋白尿, 预防ESRD) 有效性 = 降低心血管疾病的患病和死亡危险,HOT试验糖尿病患者心血管事件和死亡率,每千病人年事件数,RR 2.06 P=0.005,RR 1.6 P=0.045,RR 3.0 P=0.016,Hansson L. Lancet, 1998;351:1755-1762,ABCD、CAPPP及FACET荟萃分析,Pahor M, et al. Diabetes Care 2000;23:888-892,-24,-43,-63,-51,-70,-60,-
38、50,-40,-30,-20,-10,0,相对危险度的减少（）,急性心肌梗死,心血管事件,中风,所有原因死亡,P0.001,P0.001,P=0.01,NS,ACEI在减少糖尿病不良事件方面优于非ACEI药物,良好的血压控制显著降低DM患者的心血管事件危险性及延缓肾脏病变进展(HOT、AASK、UKPDS)ACEI在减少糖尿病不良事件方面优于非ACEI药物(AASK、CAPPP、HOPE、UKPDS、ABCD、FACET)ACEI为糖尿病高血压治疗的首选药物，高组织亲和力者为优选满意的血压控制常需联合用药ACEI减少高血压糖尿病患者心血管疾病的M&M，具有独立于降压的作用,总结(一),ACEI
39、降血压以外的诸多益处：改善葡萄糖代谢、保护胰岛功能 增加NO合成 改善内皮细胞的功能 抑制炎症反应 稳定脂质斑块 改善脂质紊乱,总结(二),ACE-I的靶器官保护作用(五) -脑卒中防治 PROGRESS实验,随机 双盲 安慰剂对照 入选6105 随访4年 完成2001年 脑血管事件后患者ACEI(Diur) vs placebo 终点：卒中危险,ACE-I的靶器官保护作用 -PROGRESS： -ACEI降低中风再发生率达28,事件率,95% CI 17 - 38%,随访年限,P0.0001,安慰剂,ACEI,0.200.150.100.050.00,0,1,2,3,4,28%,PROGRE
40、SS Collaborative Group. Lancet. 2001;358:1033-1041,高组织亲和力ACE-I的肾脏保护作用,肾脏的功能,分泌尿液，排泄废物、毒素和药物 调节体内水、渗透压、电解质及酸碱平衡 内分泌功能 参与肾的生理功能及全身调节新陈代谢 RAS，PG，VITD3等，调节肾血循环和肾小球滤过率，维持血压和水盐代谢平衡，调节钙磷代谢,每个肾由约200万个(80-200万)肾单位组成.肾单位由肾小体(包括肾小球和肾小囊两部分)和肾小管组成,血尿 蛋白尿 肾小球滤过膜损伤或通透性增高，原尿中蛋白量超过肾小管重吸收功能，或肾小管重吸收能力下降，使超过150mg 高血压 激
41、活RAS.各种类型肾小球病变均可发生高血压，并在疾病过程中逐渐加重，导致肾功能损害 浮肿 由多种因素引起肾排泄水钠减少，导致水钠潴留，细胞外液量增多，毛细血管静水压升高，引起水肿 低蛋白血症 高血脂 大量蛋白尿，体内蛋白降低时，反射性引起。 电解质紊乱,肾脏疾病的常见临床表现,慢性肾功能衰竭的临床表现,心血管系统症状 1 高血压 水钠潴留和肾素增高引起，左室扩大心力衰竭动脉硬化肾损害 2 心力衰竭 水钠潴留和高血压 3 动脉粥样硬化 高甘油三脂血症和胆固醇轻度升高,肾小球内高压的后果,肾内Ang II对肾脏的作用,收缩出球小动脉 类症细胞捕获作用 大分子物质通透性 系膜细胞吞噬 基质增生Na+
42、-H+交换 NH3制造糖元新生 小管细胞肥大 间质纤维细胞增生,肾小球：肾小管：,林善锬：ACEI对肾脏及其它作用,ACEI降低肾小球内高压的作用机理,ACE抑制剂 Ang II 出球小动脉扩张 肾小球压力 肾小球损害 肾单位数量,原发性肾脏疾病肾脏清除压力 高血压,糖尿病、高蛋白饮食 入球血管扩张,ACEI的适应症,1. 降低高血压 2. 减少尿蛋白 3. 延缓肾损害进展,ACEI适应症：降低高血压,肾脏病合并高血压治疗的目标血压 尿蛋白1g/d时，血压应降达130/80mmHg（平均动脉压97mmHg） 尿蛋白1g/d时，血压应降达125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）,ACEI（
43、或ARB）应为首选降压药,ACEI适应症：减少尿蛋白,ACEI减少尿蛋白的机理：1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过2）改善肾小球滤过膜选择通透性 糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应应用ACEI。 蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白3050。,ACEI延缓肾损害的机制 1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过 2）改善肾小球滤过膜选择通透性 3）减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化,ACEI适应症 ：延缓肾损害进展,疗效已被许多临床循证医学试验验证,ACEI使用方法:减少尿蛋白及 延缓肾损害进展,为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进
44、展： 1) ACEI常需较大剂量（比降血压药量大） 2) 且ACEI用药时间要久（常需数年）,同时应限制饮食中蛋白质及盐的摄入量。,雷米普利,福辛普利,贝那普利,对轻中度肾功能不全病人是否有药物蓄积（常规降压剂量）,双通道排泄,ACEI类药物,ACEI类药物双通道排泄与药物蓄积,对象： 583名不同病因的轻、中度肾功不全患者设计： 欧洲49个中心、随机双盲、安慰剂对照 随访36月 药物： 贝那普利10mg/d，并用抗高血压药使 DBP90mmHg 终点： 肌酐增加一倍或需透析治疗,高组织亲和力的ACEI具有良好的肾脏保护作用AIPRI试验,肾小球疾病 间质性肾炎 高血压肾硬化,192人 105
45、人97人,多囊肾 糖尿病肾病 其它或不明原因,64人21人 104人,AIPRI: 贝那普利明显延缓多种病因 肾功能不全的进展,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,全部患者的实际肾存活,贝那普利 31/300 安慰剂 57/283,年,0 1 2 3,100% 80% 60% 40% 20% 0%,未达到终点的患者百分数,P0.01,AIPRI试验的结果,Maschio G, et al. N Engl J Med 1996:334:939-945,53%,AIPRI试验：结论,贝那普利可改善多种病因肾脏疾病的肾存活贝那普利
46、对伴蛋白尿的肾脏患者效果更好贝那普利保护肾功能的同时能够降低血压及蛋白尿轻、中度肾功能不全（CrCl 30-60ml/min）的患者使用贝那普利仍然安全,ACEI减少尿蛋白和延缓肾损害进展的治疗作用，对有或无高血压的肾脏病患者同样适用,ACEI类用于保护肾脏的剂量,贝那普利（benazepril） 10mg/d40mg/d 雷米普利（ramipril） 2.5mg/d10mg/d 依那普利（enalapril） 5mg/d 卡托普利（captopril） 75mg/d 赖诺普利（Lisinopril）5mg/d20mg/d,当患者基础血肌酐水平4-5mg/dl,当血肌酐水平在3mg/dL以下时
47、，应用ACEI是安全的。对于有经验的肾脏科医生，肌酐水平在4mg/dL甚至于5mg/dL也是可以的，但需要密切观察血钾情况。,当患者长期应用ACEI血肌酐水平 4-5mg/dL,如果长期使用ACE抑制剂过程中，血肌酐缓慢升高到4-5mg/dL继续治疗（中断治疗血肌酐不会降低，血压却可能升高）,Dr.Prof.Mann,使用ACEI时的注意事项：,肾功能不全患者SCr265mol/L(3mg/dl)时，ACEI应用存在争议，若用需高度警惕高血钾所有患者服ACEI期间应监测Scr及血钾变化，用药前两月，宜每1-2周检测一次,双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI脱水患者禁用ACEI孕妇禁用ACEI,使用ACEI时的注意事项,信达怡,拥有JNC7指定的全部6个强适应症(心衰、心梗后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防中风复发） 循证医学证实肾脏保护作用 RAAS亲和力最高,更全面保护心脑肾 ACEI和氯吡格雷等药物合用是动脉血栓药物干预的核心手段 双通道排泄更安全 贝那普利在中国拥有广泛的使用人群,
