1、,缺血性心脏病 的康复管理与代谢治疗,山东大学齐鲁医院 姚桂华,现代IHD治疗的新挑战：全面的康复管理 提高运动耐量对IHD患者的治疗产生全面有益的影响 及早联合万爽力，显著提高运动耐量，实现全面心脏康复,主要内容,2012 AHA/ACC稳定性IHD诊治指南,对大多数患者的治疗的目标 完全或几乎完全消除心绞痛 最大化提高生存率 回归正常活动,Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126:e354-e471,慢性稳定性心绞痛的治疗,阿司匹林/氯吡格雷 受体阻滞剂 他汀类 ACEI,改善症状,受体阻滞剂硝酸酯类药物钙拮抗剂尼可地尔,改善预后,霍勇，第16届全国介入心
2、脏病学论坛，2013,总PCI手术例数,我国冠心病介入治疗数据统计,2012最新Meta分析,平均随访4.3年 心绞痛缓解率,最佳药物治疗组,Arch Intern Med. 2012;172(4):312-319,67%,71%,入选了TOAT、OAT、COURAGE、BARI-2D等近期8项RCT，n=7229,PCI+最佳药物治疗组,稳定性IHD PCI+标准药物治疗 vs 标准药物治疗,Rezende PC, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146:1105-1112,N=200，稳定性多支冠脉病变患者，随机分入PCI+最佳药物治疗、CABG
3、+最佳药物治疗或仅最佳药物治疗组，随访10年。三组患者10年死亡风险均超过30%,N=1829，多支冠脉病变患者，随机分入CABG组或PTCA组，随访5年。术后仍有超过30%的患者活动受限,JAMA. 1997;277(9):715-721,N=1829，多支冠脉病变患者，随机分入CABG组或PTCA组，随访5年。术后仍有超过30%的患者无法回归正常工作,JAMA. 1997;277(9):715-721,马俊等. 中国公共卫生. 2010;26(5):555-556,N=102，冠心病患者，应用焦虑自评量表及抑郁自评量表评估住院冠心病患者焦虑与抑郁患病情况。结果显示，45%的患者同时存在焦虑
4、与抑郁,近半数IHD患者伴有焦虑/抑郁等不良情绪,25% 不再进行生生活,50% 减少性生活次数,Thorson AI. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(1):38-40,在患者被诊断为心脏病(心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭)或进行心脏手术(PCI或CABG)后，25%的患者不再进行任何性生活，50%的患者减少性生活次数,25%IHD患者不再进行性生活,Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356;1503-16 Rezende PC, et al. Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146:1105-12
5、,JAMA. 1997;277(9):715-21 马俊等. 中国公共卫生. 2010;26(5):555-556 Thorson AI. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(1):38-40,即使是经过“最佳”治疗 患者仍有许多问题无法解决,1. EACPR Committee for Science Guidelines. European Heart Journal. 2010;31:1967-1976 2. Leon AS, et al. Circulation. 2005;111:369-376 3. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2013;
6、41(4):267-275,心脏康复延长了老年冠心病患者的寿命,Suaya, JA. et al. J Am Coll Cardiol 2009. 54:25-33,心脏康复延长老年IHD患者寿命,研究对象：老年住院的IHD患者（ACS、PCI或CABG） 60余万患者，访时间5年（1997-2002） 分组：非康复组（常规药物）康复组（高康复次数25次；低康复（1-24次）,Suaya, JA. et al. J Am Coll Cardiol 2009. 54:25-33,Estimates of Cumulative Mortality Rates for Propensity-Base
7、d Matched Groups of CR Use,34% Relative Reduction at YR 5,21% Relative Reduction at YR 5,Suaya, JA. et al. J Am Coll Cardiol 2009. 54:25-33,老年IHD死亡率下降34%（5年） 效果与预防用药相当（他汀及阻剂）,他汀与冠心病预防用药辛伐他汀生存研究（4S）总死亡率下降30% 中国冠心病二级预防研究（CCSPS）血脂康（天然他汀）总死亡率下降33%,美托洛尔治疗慢性心衰 CIBIS 死亡率下降34% MERIT-HF 死亡率下降34%,冠心病康复与二级预防 中
8、国专家共识,中华心血管病杂志；2013，41（4）：267-275,中华医学会心血管病学分会、中国康复医学会心血管病专业委员会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会,执笔人：刘遂心、丁荣晶，审稿：胡大一,预防-治疗-康复,是我国卫生计生委推广的卫生国策,让心脏康复深入人心,现代IHD治疗的新挑战：全面的康复管理 提高运动耐量对IHD患者的治疗产生全面有益的影响 及早联合万爽力，显著提高运动耐量，实现全面心脏康复,主要内容,现代心脏康复 通过个体化康复程序，提高和维持心血管健康，并达到理想的身体、心理、社会、职业和情绪状态,中华心血管病杂志. 2013;41(4):267-275,2010 欧洲心
9、脏康复和二级预防指南,Piepoli MF, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17:117,有氧运动：30-60min /d 为主，3-5次 / 周 阻抗运动：3 次/周（隔日一次）重要补充 柔韧性运动： 3次/周，10min /d 平衡训练,METs：代谢当量，是指运动时代谢率对安静时代谢率的倍数，1METs的活动强度相当于健康成人坐位安静状态下代谢的水平，即3.5ml O2/kg/min 运动耐量是患者所能达到的最大体力活动水平，代谢当量(METs)是运动耐量的衡量指标之一,健康人群 (20-59岁)1,稳定性 心绞痛2,心梗后 3周内
10、3,左心功能 不全4,维持基础代谢率 （坐位安静）,10.5METs,5.3METs,3.7METs,3.3METs,1.0METs,中华医学会心血管病学分会等. 中华心血管病杂志. 2013;41(4):267-275,左心功能不全患者,心梗后患者,稳定性心绞痛患者,N=6213，因临床原因进行过运动平板试验者，其中3679例心血管病患者，2534例正常人群，平均随访6.2年，评估运动耐量对患者预后的影响,Myers J, et al. N Engl J Med. 2002;346(11):793-801,生存率(%) (心血管病患者),随访时间(年),N=6213，因临床原因进行过运动平板
11、试验者，其中3679例心血管病患者，2534例正常人群。平均随访6.2年，评估运动耐量对患者预后的影响。 心血管病患者每增加1个METs，总死亡率下降12%,Myers J, et al. N Engl J Med. 2002;346(11):793-801,8周康复训练后，患者运动耐量增加18%，焦虑/抑郁情绪改善,Christensen SB, et al. J Heart Lung Transplant. 2012;31(1):106-7,HADS：医院焦虑抑郁量表。A=焦虑；D=抑郁 N=27，心脏移植患者，患者随机进入8周高强度有氧训练组或无训练组。测量训练前后患者运动耐量以及焦虑/
12、抑郁程度。 8周训练后，患者运动耐量增加18%，而焦虑和抑郁评分均显著下降。对照组无明显变化,JAMA. 2009;301(14):1439-1450,HF-ACTION Trial,运动对IHD的治疗作用,改善冠脉功能（血管变粗壮，弹性增加）增加冠脉血液灌注（阻抗运动）运动搭桥-促进侧支循环的建立降低冠心病危险因素：稳定斑块，减少新发病变调节血压、血脂、血糖，减轻体重活血增加血液的流动性调节情绪, 增加自信心,关键是找到刚刚引起心脏缺血前的运动量进行训练,运动搭桥-代偿性侧支循环建立,在200多年前Heberden曾报道一例通过每天踞木而达到几乎完全治愈的心绞痛病人，其原因被认为是冠脉扩张的
13、同时伴随侧枝循环的开放，增加了缺血心肌的血流供应，从而起到改善病人临床症状及预后的作用. 心脏侧枝循环是同一血管或不同血管之间的微循环血管，直径在20到350m之间，长度可以达到5cm。当血管存在狭窄或闭塞时，侧枝循环的存在可以起到自然桥血管的作用，避免心绞痛的发生，甚至避免发生心肌梗死。,现代IHD治疗的新挑战：全面的康复管理 提高运动耐量对IHD患者的治疗产生全面有益的影响 及早联合万爽力，显著提高运动耐量，实现全面心脏康复,主要内容,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the Euro
14、pean Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,别嘌醇、吗多明,2013年稳定性冠心病指南,Fundamental 27:942,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,万爽力选择性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变 对血流动力学参数无影响 每消耗1个氧分子，葡萄糖氧化产生6.4分子ATP，游离脂肪酸氧化产生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出,Fundamental 27:942,1228,万爽力可有效治疗稳定性心绞痛，与对照组比较，增
15、加总运动时间46秒，增加运动至ST下移至1mm时间55秒，延长运动至心绞痛发作时间54秒，减少心绞痛发作次数1.95次/周，减少短效硝酸酯应用1.57次/周，是治疗和预防心绞痛的有效药物 万爽力与传统抗心绞痛药物具有相同的疗效 ，建议慢性稳定性心绞痛患者常规应用万爽力,Marzili M, et al.Cardiology 2011;120:5972,万爽力治疗稳定性心绞痛的网络荟萃分析,Szwed H. Coron Artery Dis. 2004;15 Suppl 1:S17-21 Szwed H. Presse Med. 2000;29(10):533-8,N=64，稳定性心绞痛患者，在
16、地尔硫卓基础上加用曲美他嗪20mg tid或安慰剂，治疗4周。治疗结束时，曲美他嗪组患者运动耐量显著增加1.4METs，安慰剂组患者运动耐量无显著变化,P0.05,N=700，稳定性劳力诱导型心绞痛患者，曲美他嗪20mg tid，治疗4周。患者运动耐量增加1.2METs N=49，冠脉扩张患者，曲美他嗪20mg tid治疗4周，患者运动耐量增加1.5METs N=12，心力衰竭患者，曲美他嗪20mg tid治疗90天，患者运动耐量提高1.3METs N=94，血运重建术后再发心绞痛患者，曲美他嗪20mg tid，治疗12周，患者运动耐量增加1.1METs N=64，稳定性心绞痛患者，曲美他嗪2
17、0mg tid，治疗4周，患者运动耐量增加1.4METs,Marazzi G, et al. Adv Ther. 2009;26(4):455-461,39%,-2%,N=47，老年缺血性心肌病患者，随机分入安慰剂或曲美他嗪治疗组，治疗6个月，评估曲美他嗪治疗对患者左室功能和生活质量的影响,社会功能评估相关问题： 是否社交活动减少？ 与人合作时被排除在外？ 成了家里重点保护对象？ 是否像以前一样自信？,单益梅等. 交通医学. 2012;26(6):593-598,汉密尔顿抑郁量表：临床上评定抑郁状态时应用最为普遍的量表，由汉密尔顿于1960年编制。N=199，老年冠心病伴抑郁患者，患者分为4组
18、，安慰剂治疗组、曲美他嗪治疗组、氟西汀治疗组、氟西汀+曲美他嗪治疗组，治疗12周,3.3分,6.7分,10.2分,P0.05,P0.01,P0.01,Giuseppe MC, et al. Am J Cardiol. 2005;95(3):327-331,N=38，男性冠心病患者，患者随机接受曲美他嗪(20mg, tid)或单硝酸异山梨酯(20mg, tid)，治疗为期14天，治疗期满后次日，直接交叉进入单硝酸异山梨酯或曲美他嗪治疗组，为期14天。在每个治疗期最后1天，患者口服西地那非(曲美他嗪组)或安慰剂(单硝酸异山梨酯组)后，进行性生活。采用24小时动态心电图监测患者心肌缺血状况。,万爽力
19、直接优化心肌能量代谢，预防心绞痛发作，显著提高运动耐量和提高生活质量，有助于实现全面心脏康复,心脏康复,心脏康复的药物处方,万爽力对骨骼肌的作用？,高血压患者骨骼肌血流减少,高血压患者,正常,S. Julius, 2001,高血压患者交感神经激活，使外周血管收缩。骨骼肌上游动脉收缩，致使其周围的毛细血管床关闭，血供减少，使葡萄糖和胰岛素进入骨骼肌组织减少，而骨骼肌是葡萄糖氧利用的主要器官，葡萄糖的摄取和利用减少，导致血糖增高，迫使胰岛分泌更多的胰岛素， 从而引起胰岛素抵抗,肌肉减少症：心衰新伴随疾病,.中国心脏大会CHC2014德国柏林Charite 医学院Lanzenauer教授,肌肉减少症
20、是心衰的一种新伴随疾病，临床上并不少见。肌肉减少症是心衰患者运动能力差的独立预测因素，显著降低患者的生活质量 大约20%的门诊患者受肌肉减少症影响。SICA-HF研究显示，慢性心衰患者中肌肉减少症的患病率为19.5% 运动锻炼是心衰患者肌肉萎缩的关键治疗策略 对大量文献的回顾发现，其潜在治疗方法还包括高热量营养补充剂、必需氨基酸、重组生长激素合成的胃饥饿素、睾酮、受体阻断剂、鱼油、沙汀胺醇等，但大多证据不充分，仅有小样本研究,基线,高胰岛素正葡萄糖钳夹,葡萄糖摄取,葡萄糖氧化,Monti LD, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 290: E54E59,
21、 2006.,脂肪氧化,游离脂肪 酸摄取,万爽力对2型糖尿病合并缺血性心肌病患者 前臂骨骼肌代谢的影响,治疗后,代谢调节剂曲美他嗪通过激活自噬拮抗应激诱发的骨骼肌肌管萎缩 首次观察曲美他对体外培养C2C12小鼠骨骼成肌细胞模拟肌萎缩症的作用,万爽力抑制了游离脂肪酸氧化 增加了细胞的糖的消耗，降低了糖水平及糖原含量,应用TNF-刺激和去除生长因子制作模型，结果显示，万爽力减少了肌小管的萎缩增加了肌球蛋白重链的表达，提示万爽力在体外研究中可抵消肌萎缩。特别是证实万爽力通过激活AKT信号通路，上调atrogin-1、肌肉环指蛋白-1、肌生成抑制蛋白的表达，而这3种蛋白均是肌萎缩的重要蛋白，基于以上的
22、研究结果，我们可以推测万爽力改善运动能力的机制可能是通过其对骨骼肌细胞保护机制。,万爽力改善外周动脉血管病变患者的运动能力,2011,100例外周血管病变伴有间歇性跛行患者在标准运动训练（包括有氧运动和等张运动，每周至少5天）的基础上，随机分为万爽力治疗组和安慰剂组，治疗3个月所有患者进行基础状态下和治疗3个月后运动平板试验，评估最大步行距离、和踝臂指数结果：与试验前比较，2组踝臂指数均无明显改变；最大步行距离2组均有显著提高，但万爽力组增加更为明显（23% vs 14%, P0.0001）,万爽力改善外周动脉血管病变患者的运动能力,Vitale C, et al. Pharmacological Research. 2011, in press,最大步行距离,曲美他嗪提高运动耐力的可能机制,显著提高运动耐量和提高生活质量 有助于实现全面心脏康复,万爽力,优化心肌能量代谢 预防心绞痛发作,优化骨骼肌能量代谢？,当今IHD的治疗需要对患者进行更全面的康复治疗 提高运动耐量对IHD患者产生全面、有益的影响 万爽力直接优化心肌能量代谢，显著提高运动耐量 及早联合万爽力，预防心绞痛发作，显著提高生活质量，实现全面心脏康复,祝大家心情愉快！,
