1、细胞色素P450酶 与精神药物的氧化代谢,首都医科大学附属北京安定医院 王传跃,病例,一老年患者，女性，既往心肌梗塞史6个月，1988.11.21晨，因严重胸骨后疼痛急诊入院，诊断:心前壁梗塞。3天ICU监护后，因室性心律失常转入心血管病房，采用普罗帕酮300mg tid治疗。用药后第4天，突然出现心源性休克、肺水肿、III度传导阻滞，再次进入ICU。检测普罗帕酮血浆浓度发现，6000ng/ml，是同一剂量预期浓度的810倍。患者再停用普罗帕酮5天后改善。持续的室性心律失常改用乙胺碘呋酮治疗。1989.2.10进一步恢复出院。,一、P450酶的概述,P450酶命名,酶蛋白中所含血红素与一氧化碳
2、结合后于可见光450nm处有最大吸收峰而命名 细胞色素P450氧化酶，简称 P450酶 Cytochrome P450, CYP,P450酶发展史,P450酶40年前发现 70年代开始研究药物氧化代谢与P450酶关系 迄今人体已发现约50种P450酶,P450酶分类,根据氨基酸序列相似程度分类 族(相似度40%)，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2等 亚族(55%)，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D等 具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6等,P450酶的体内分布,主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内,P450酶功能,催化内源物质(如甾类化合物)的代
3、谢 催化外源物质(如药物)的代谢 （结果对机体可能有益也可能有害）,P450酶功能与药物的关系,P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活 氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等,人体药物氧化代谢的P450酶,属于14族，大约510种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4,P450酶的个体和种族差异（1）,许多药物采用同一剂量个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差30倍，而P450酶活性的差异是决定其差异的主要因素。,P450酶的个体和种族差异（2）,有些P450酶(如
4、CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型(phenotype) 强代谢者(extensive metabolisers, EM) 弱代谢者(poor metabolisers, PM) 酶的基因型(genotype) PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传,遗传多态性示意图,P450酶的个体和种族差异（3）,CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布 CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%10%，在黄种人中占1%2% CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%5%，在黄种人中占15%20%,药物与P450酶的关系,酶的底物(substrates) 抑
5、制剂(inhibitors) 诱导剂(inducers),药物的手性特征,对映体可以由不同P450酶代谢，如华法林R-对映体由CYP1A2代谢而S-对映体由CYP2C9代谢 对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用，如氟西汀的S-对映体对CYP2D6的抑制作用比R-对映体强56倍,P450酶的底物特异性,多数精神药物的代谢是由一个或多个 P450酶不同程度地参与 如有多个P450酶参与代谢，其中可能有某个酶是起主要作用的限速酶 不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和力)有高低差别 某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用,P450酶的饱和性,某些P450酶具有饱和性，如CYP2D6
6、 具有饱和性的酶一般肝内含量较少 药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制,例：米帕明的体内代谢,CYP1A2CYP3A4CYP2C19米帕明 去甲米帕明 CYP2D6 CYP2D62-羟米帕明 2-羟去甲米帕明,药物氧化代谢研究的目的,药物的代谢途径 代谢动力学特点 药物代谢方面的相互作用,药物氧化代谢研究的方法,体外研究(in vitro) 主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同研究手段 体内研究(in vivo) 包括酶抑制对照、酶活性相关以及强弱代谢者对照等方法 病例报道 主要是临床观察和治疗药物监测,不同研究方法的关系,体外实验预测体内药
7、物氧化代谢 体内实验反映实际情况，结论较为肯定 临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药物相互作用的线索 临床观察和体内实验揭示临床意义,药物氧化代谢研究的意义（1）,主要是确保药物的安全性 新药上市前必备资料 许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的资料,药物氧化代谢研究的意义（2）,解释药效个体差异 解释毒性反应 用药个体化的理论基础 预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用,氯氮平氧化代谢的病例报道,氯氮平700mg/d单用 氯氮平血浓度481ng/ml 氯氮平700mg/d + 氟伏沙明150mg/d 氯氮平血浓度升到3781ng/ml，出现过度镇静
8、、尿潴留 氯氮平 50mg/d + 氟伏沙明50mg/d 氯氮平血浓度降至163ng/ml，不良反应消失,氯氮平的代谢途径,葡糖苷酸结合 羟化代谢物 活性代谢物CYP2D6 ? CYP ?氯氮平CYP1A2 CYP2C9/10,CYP2E1 CPY3A4去甲氯氮平 氯氮平N-氧化物,二、与精神药物 氧化代谢有关的P450酶,药物代谢途径研究的现状,大约20%已上市药物的代谢途径所涉及的P450酶已有较为充分的研究 主要集中于新上市的药物,CYP1A2的特性,在前致癌物活化方面有广泛研究 三态分布报导: 12-13% PM,CYP1A2所代谢的药物,抗精神病药 氯氮平, 奥氮平 抗抑郁药 阿米替
9、林, 氯米帕明, 米帕明, 氟伏沙明 -阻滞剂 普萘洛尔 杂类 咖啡因, 非那西丁, 扑热息痛, 茶碱, R-华法林, 他克林, 美沙酮, 安替比林, 维拉帕米,CYP1A2的抑制剂和诱导剂,抑制剂 强氟伏沙明, 西咪替丁 弱氟西汀, 奈法唑酮 诱导剂 吸烟, 碳烤肉, 奥美拉唑, 苯妥因,CYP2C19的特性,多态性 黄种人15-20%PM 白种人3-5%PM,CYP2C19所代谢的药物,抗抑郁药 西酞普兰, 氯米帕明, 米帕明, 阿米替林, 吗氯贝胺 抗焦虑药 地西泮 巴比妥类 环己烯巴比妥, 甲基巴比妥, S-美芬妥英 -阻滞剂 普萘洛尔,CYP2C19的抑制剂和诱导剂,抑制剂 强酮康唑
10、, 奥美拉唑 中氟伏沙明 弱氟西汀, 文拉法新 诱导剂 利福平,CYP2D6的特性,多态性 黄种人1-2%PM 白种人5-10%PM EM中有少数超代谢者 酶有饱和性 也位于脑内,CYP2D6所代谢的药物（1）,抗精神病药 氟哌啶醇, 奋乃静, 利培酮, 硫利达嗪, 奥氮平 三环抗抑郁药 阿米替林,氯米帕明,米帕明 SSRIs 氟西汀, 西酞普兰,帕罗西汀 氟伏沙明 其他抗抑郁药 文拉法新,奈法唑酮,三唑酮, 麦普替林, 米安塞林,CYP2D6所代谢的药物（2）,阿片 可待因,美沙芬,乙基吗啡,美沙酮 抗心律失常药 恩卡尼, 氟卡尼, 美西律, 心律平 -阻滞剂 阿普洛尔, 布法洛尔, 美托洛
11、尔, 普萘洛尔,噻吗洛尔 杂类 异喹胍, 4-羟苯丙胺, 哌克昔林, 降糖灵, 司巴丁,CYP2D6的抑制剂和诱导剂,抑制剂 强奎尼丁, 西咪替丁 中帕罗西汀, 氟西汀 弱舍曲林, 氟伏沙明, 文拉法新, 西酞普兰 诱导剂,CYP3A4的特性,广泛的底物 肝内含量达30%60% 低亲和性 个体酶活性: 1040倍的差异 也位于肠道,CYP3A4所代谢的药物（1）,抗精神病药 氯氮平, 氟哌啶醇, 奎硫平, 齐哌西酮(ziprasidone) 抗抑郁药 阿米替林, 氯米帕明, 米帕明, 奈法唑酮, 舍曲林, 万拉法新 苯二氮卓类 阿普唑仑, 氯硝西泮, 地西泮, 咪达唑仑, 三唑仑 抗癫痫药 卡
12、马西平, 乙琥胺,CYP3A4所代谢的药物（2）,镇痛药 扑热息痛, 阿芬他尼, 可待因, 美沙芬 抗组胺药 息斯敏, 克敏能, 特非那定 抗心律失常药 胺碘酮, 丙吡胺, 利多卡因, 心律平, 奎尼丁 钙通道阻滞剂 地尔硫卓, 尼卡地平, 心痛定, 尼鲁地平, 咪奴地平, 尼群地平, 维拉帕米, 尼索地平,CYP3A4所代谢的药物（3）,抗雌激素药 紫杉醇, 他莫昔芬 免疫抑制剂 环孢素 局麻药 可卡因, 利多卡因 类固醇 可的松, 地塞米松, 雌二醇, 黄体酮, 睾酮 抗生素 克拉霉素, 红霉素 杂类 西沙必利,氨苯砜,洛伐他丁, 奥美拉唑,CYP3A4的抑制剂和诱导剂,抑制剂 强红霉素,
13、 酮康唑, 奈法唑酮, 氟伏沙明 中氟西汀 弱舍曲林, 文拉法新 诱导剂 巴比妥, 苯妥因, 卡马西平, 利福平, 地塞米松, 乙醇,三、P450酶与精神药物 的代谢相互作用,精神病人的合并用药,治疗并发的其他精神疾病 控制药物副反应 增强另一药物的治疗效应 治疗伴发的躯体疾病 （在老年病人中更为常见）,药物通过P450酶相互作用的意义,治疗指数狭窄的药物，治疗作用容易受到合用影响P450酶的其他药物的干扰 合用抑制P450酶的药物，会升高治疗药物血药浓度导致副反应发生或增加 有计划地使用影响P450酶的药物，以期减少治疗药物剂量、减低浓度差异和改变代谢途径减轻毒副反应,SSRIs与药物代谢相
14、互作用,选择性5-HT再摄取抑制剂（氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰）分别对P450酶的亚族有程度不等的抑制作用，与其他精神药物合用应慎重或避免。,SSRIs对去甲米帕明浓度的影响,CYP2D6与药物相互作用,帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁抑制 CYP2D6，不宜与以下药物合用： 三环抗抑郁剂 抗精神病药,CYP3A4与药物相互作用,由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏 沙明和氟西汀不应与下述药物合用： 特非那定和阿司咪唑(息斯敏) 阿普唑仑、三唑仑 卡马西平,CYP1A2与药物相互作用,氟伏沙明和西咪替丁还抑制CYP1A2， 也不应与下述药物合用： 茶碱 氯氮平,CYP2C与药物相互作用,对CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下 列药物合用必须慎重： 氟西汀与苯妥英 舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲 氟伏沙明与抗凝剂华法林,增强药物代谢的因素,下述因素可以诱导酶增强代谢活性, 从而 降低合用药物的浓度, 有可能降低疗效 某些习惯吸烟、饮酒 某些食物碳烤肉、卷心菜等 某些药物巴比妥类、抗癫痫药 利福平、奥美拉唑等,结束语,继续探讨各种精神药物(尤其是新药)与不同P450酶的关系 深入研究某些P450酶个体和人种差异的本质和机制 积极采用血药浓度监测，尽量避免或及时发现不合理用药 P450酶表型和基因型分析将来有可能应用于临床，从而提高用药的安全性,谢谢,
