1、,CYTOCHROME P450 (CYP) 2008.11.20,目录,药物的生物转化,生物转化（ biotransformation）,又称代谢或药物转化，指药物在体内发生的化学结构变化。可的松，白浪多息 等大部分药物的代谢 转化分类 异烟肼，呋塞米 等地西泮 ，普奈洛尔 等,活化（activation）,灭活（inactivation）,增大极性，利于排泄,形成毒性代谢物,转化成仍具活性代谢物,生物转化的类型,一相反应： 氧化： 还原： 水解：一相反应产物多数丢失活性，但也是产生活性或毒性代谢物的主要途径。（微粒体酶系）,两相反应,二相反应：结合：极性增 大，水溶性增 加，易于排泄，活性
2、消失。（细胞浆内）,药物生物转化的部位和酶,药物生物转化的主要部位在肝脏。其催化酶是肝微粒体细胞色素P450（简称肝药酶CYP ）药物代谢酶系及非微粒体酶系。,CYP酶家族,CYP酶含有一种特殊的血红蛋白，在还原状态下可与CO结合在=450nm处，呈明显的吸收峰，所以又被称为P450（简称CYP）.,在人类，CYP由三大酶系统组成：简写为CYP1，CYP2，CYP3，每一个酶又分为A、B、C、D、E五个子酶单位，在子酶单位中再用数字表示单个酶。子酶系统中与药物代谢相关密切程度依次为：CYP3ACYP2DCYP2CCYP1ACYP2E。,CYP酶催化机制,Fe3+,Fe2+,药物,药物,e-,O
3、2,Fe2+,药物,e-,Fe2+-O2,药物,Fe3+-e,药物,2H+-H2O,其他物质如：药物、食物添加剂、致癌剂、杀虫剂及环境污染物在肝、肺及皮肤细胞微粒体内经氧化代谢，使之转化为极性极大的代谢物，从而使其活性下降，减低毒性。,如：类固醇激素、脂肪酸、维生素D、前列腺素、儿茶酚胺等在肝微粒体内由CYP酶灭活。,CYP酶系的功能,内源性物质,其他物质,药物的肝外代谢,一、胃肠道胃肠道黏膜上皮细胞含有较丰富的药物代谢酶（CYP、酯酶、乙酰转移酶、硫酸转移酶等）并能催化许多药物，十二指肠及空肠代谢的能力较回肠、结肠高。小肠上CYP3A4含量约为肝脏的50%。此外，许多药物可被肠道内细菌代谢。
4、,二、肾脏肾脏不仅是药物排泄的重要器官，也是药物代谢的的器官。肾脏各部位存在有很多药物代谢酶。其中皮质含量较多，主要分布在近端肾小管。肾脏的药酶含量及代谢能力一般低于肝脏（对脂肪酸的羟化能力高于肝脏）。一般认为，对于肾脏发挥药理作用或毒性作用的药物，肾脏的代谢更有临床意义。,肺脏肺组织对高脂溶性的碱性胺类具有强大的亲和力。普萘洛尔和利多卡因首次通过肺循环可被肺摄取75%及60%，芬太尼和哌替啶可被肺摄取75%和64%。,脑和皮肤脑内CYP含量约为肝脏的3%-10%，多种CYP都能在脑内表达。脑主要参与精神药物的代谢活化。脑组织的儿茶酚氧位甲基转移酶在代谢儿茶酚胺类药物中占重要地位。皮肤表皮层含有较丰富药物代谢酶，分别催化药物的1相合11相反应。,影响生物转化的因素,例,药物相互作用举例,一、苯妥英那、苯巴比妥与维生素D的相互作用：癫痫患儿长期服用苯妥英那、苯巴比妥易出现佝偻病，因为这两种药均有药酶诱导作用，提高了维生素D的代谢率，影响了钙的吸收，因此，癫痫患儿服药时应注意补充维生素D。,二、乙醇的酶促作用：少量多次饮酒，乙醇呈酶促作用，能诱导肝微粒体药物代谢酶，加强肝药酶活性，使很多药物活性降低。如：嗜酒癫痫患者在服用苯妥英那期间，乙醇使该药抗癫痫效力降低，而出现癫痫发作。也有大量饮酒导致糖尿病患者血浆内甲磺丁脲的半衰期显著缩短，降血糖作用减弱。,
