1、糖尿病、高血压、 微量蛋白尿和血脂紊乱 间的最新观念徐州市第一医院 刁绍先,胰岛素的生物学作用,促进糖的利用，抑制糖原异生。 抗脂肪组织分解。 促进钾、钙离子进入细胞。 促进肾小管重吸收纳。 刺激交感神经活性。 促进小动脉平滑肌增生等。, IR的早期阶段机体代偿性分泌过多的胰岛素造成代偿性高胰岛素血症，克服IR而维持血糖不升高。胰岛素致血压升高的作用仍未受损。 IR的晚期阶段长期IR使胰岛细胞功能受损，胰岛素分泌量明显减少，血糖水平明显升高而发生DM。 高血压、DM病因上本是一脉相承，这根脉就是IR，高血压是IR早期表现之一，而DM则为IR晚期表现。 近来发现G蛋白3基因C825T多态性与原发
2、性高血压相关。也与肥胖及IR相关。与DM相关的基因 10 GG亚型也与高血压家族史密切相关，IR是原发性高血压和2型DM共同的发病基础之一。,DM、IR、HP病因密切相关,IR在多种代谢紊乱中的流行率,WHO（1999）MS工作定义,基本要求：糖调节受损或DM及/或IR。 尚有下列2个或更多成分：血压140/90 mmHg、甘油甘脂（TG）1.7 mmol/L及/或低高密度脂蛋白（HDL-C）男性0.9 mmol/L（35 mg/dl)，女性1.0 mmol/L（39mg/dl）、中心性肥胖、腰臀比（WHR）男性0.9，女性0.85及/或体重指数（BMI）30 kg/m2、微量白蛋白尿20 g
3、/min或白蛋白/肌酐30 mg/d。,NEP-ATP关于MS的标准, FPG110 mg/dl 血压130/85mmHg TG150mg/dl、HDL-C（男性40 mg/dl，女性50 mg/dl）。 新的成份如肥胖，高尿酸血症,微量蛋白尿, PAI-1、纤维蛋白原和炎症标志物CRP升高。,MS与 CVD密切相关,在Botnia队列研究中发现，与没有MS的患者相比，有MS者发生冠心病（CHD）和卒中的危险升高（P0.001），CVD死亡率也显著增加（12%对 2.2%，P0.001）。对MS中的单项成分如肥胖、血脂异常、高血压、微量蛋白尿、IR分析其与CVD死亡率的相关性发现，微量蛋白尿量
4、是CVD的强危险因子（RR=2.8，P0.001）。此外，除了肥胖，MS中的其他成份（包括IR）与微量蛋白尿的发生密切相关。,DM诊断新标准要点,具有典型症状，以静脉血糖水平为依据，FPG7.0 mmol/L，或随机血糖11.1 mmol/L，可确诊DM。 症状不典型仅FPG7.0 mmol/L或随机血溏11.1 mmol/L，重复一次乃达上值者做糖耐量试验2小时血糖11.1 mmol/L可确诊DM。 糖耐量异常（IGT），FPG6.1 mmol/L、7.6 mmol/L，OGTT 2h7.8 mmol/L、11.1 mmol/L。 空腹血糖受损（IFG），FPG6.1 mmol/L、7.0
5、mmol/L，OGTT 2h7.8 mmol/L。 FPG5.6 mmol/L，及随机血糖7.8 mmol/L，可排除DM。 糖化血红蛋白（HbAIC）不作为诊断DM的常规诊断检测标准。依然被建议用作观察治疗效果的一个指标。,美国在2003年11月份DM诊断分类 新指南最突出的特点,将空腹血糖异常（IFP）标准从110 mg/dl降到100 mg/dl，被认为是糖尿病前期（pre-diabetes），因为越来越多的数据显示，当FPG达到100 mg/dl时，DM危险显著增加。 FPG筛查较OGTT低廉，重复性好。对高危人群（DM家族史、妊娠DM、肥胖、45岁以上、高血压、血脂异常、巨大儿分娩史
6、等）每年进行FPG的筛查，对FPG介于100125 mg/dl之间的患者再加做OGTT。,DM的主要并发症和损害,为CHD等危症之一。与As、高血压、脑血管病变密切相关。 血脂紊乱特别TG升高，HDL-C降低等。 微血管疾病包括：糖尿病眼底、白内障、甚至引起失明；DM性肾病；DM引起的神经系统的损害，以周围神经病变最为常见。 血管病变非常广泛，可引起部分闭塞及完全性闭塞性脉管炎。 DM酮症致中毒及昏迷；DM非酮症性高渗性昏迷；DM乳酸性酸中毒。 易感染。,DM预防项目（DPP）研究 （Diabetes Care 2003,26:9）,共有3234名，25岁以上，BMI 24 kg/m2以上，平
7、均年龄51岁，平均BMI 34kg/m2的糖耐量减低患者参加了DPP，其中68%是妇女，45%是少数民族。高强度生活方式干预是通过饮食和类似每周150分钟快走的适度运动，达到降低7%的原始体重。并同时用16节相关科目的教育来巩固行为方式的改变。二甲双胍和安慰剂的起始剂量是856 mg，口服每天一次。1个月后达到每天2次。同时输以标准的健康生活方式辅导。DPP证明，与安慰剂干预相比，在长达2.8年的时间里，高强度生活方式干预使2型DM发病率降低58%，药物二甲双胍干预则使2型DM发病率降低31%。,DM的治疗原则、目的,治疗原则 强调早期、长期、综合和个体化,治疗的目的 纠正糖代谢紊乱，消除DM
8、及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，维持良好健康和劳动（学习）能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低死亡率，提高病人的生活质量。应用强化治疗使血糖接近正常，可减少微血管和大血管病变。,血糖控制目标,亚太地区2型DM政策组（2002年），理想的FPG 4.46.1mmol/L， HbAIC6.5%。 美国糖尿病学会（ADA，2003年），餐前血糖5.07.2 mmol/L，HbAIC7.0%。虽然没有把OGTT作为监测目标，ADA建议OGTT10 mmol/L。,常用口降降糖药物的临床特点,药物 磺脲类 格列奈类 二甲双胍 噻唑烷二酮类,主要作用机制疗效,促进胰岛素分泌,促进胰岛素分泌,
9、抑制肝葡萄糖输出,改善胰岛素抵抗,延缓葡萄糖的吸收,降低FBS（mmol/L）,降低GhbA1c（%）,1.02.0 1.02.0 1.02.0 0.51.9 0.51.0,剂量范围 见表2,瑞格列奈0.512mg那格列奈60360mg,2502 250 mg,罗格列酮 48mg 匹格列酮7.545 mg,阿卡波糖25300mg伏格波糖0.20.9mg米列格醇25300mg,服用次数 见表2 3次 23次 1次 3次,用法 餐前服用 餐前服用 餐中或餐后 餐中 餐中,主要副作用 低血糖 低血糖,胃肠道副作用乳酸酸中毒,（罕见）,水肿,水潴留,胃肠道副作用,3.34.4 3.34.4 3.34.
10、4 2.84.4 1.11.7,-糖苷酶抑制剂,常用磺脲类药物的临床特点,药物 半衰期 作用时间 每次剂量与 代谢途径 副作用,（小时） （小时）,甲苯磺丁脲 4.56.5 612 2501 000 Tid 肝 白细胞减少 格列本脲 57 1624 1.2510 Q dBid 肝，肾 低血糖 格列吡嗪 24 1224 2.520 Q dBid 肝 低血糖 格列吡嗪控释片 24 510Qd 肝 低血糖 格列齐特 1012 1224 40160QdBid 肝 低血糖 格列喹酮 15 8 1590QdBid 95%经胆道, 低血糖格列美脲 58 24 18Qd 肝 低血糖,次数（mg）,5%经肾排出
11、,美国FDA批准的联合口服降糖药的治疗疗效,磺脲类+二甲双胍 1.52.0 3.34.4 磺脲类+噻唑烷二酮类 0.51.5 1.72.8 磺脲类+-糖苷酶抑制剂 1.01.5 1.12.2 二甲双胍+噻唑烷二酮类 0.60.8 1.12.2 二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 0.5 0.81.1 二甲双胍+格列奈类 1.01.5 2.24.4,增中的疗效 降低GhbAlc（%） 降低FPG（mmol/L）,联合药物,常用胰岛素制剂和作用特点,胰岛素制剂 起效时间 峰值时间 有效作用时间 药效持续时（h） （h） （h） 速效胰岛素 0.250.5 0.51.5 34 46 短效胰岛素 0.51 23
12、 36 68 中效胰岛素（NPH） 24 610 1016 1418 长效胰岛素（PZI） 46 1016 1820 2024 预混胰岛素 70/30，70%NPH， 0.51 双峰 1016 1418 30%短效 50/50，50%NPH， 50%短效 0.51 双峰 1016 1418,（h）,1型DM胰岛素治疗的新观点,1型DM胰岛素必须强化治疗，应用短效胰岛类似药物（如lispro或aspart）替代短效胰岛素，用长效基础胰岛素类似物甘精胰岛素（Glargine，来得时lantus、其效果与胰岛素泵相似)，替代中性鱼精蛋白胰岛素（NPH），这将更符合胰岛素分泌生理，使血糖控制更佳，低血
13、糖事件发生更少。,2型DM 选择胰岛素治疗时机1,对难以分型的消瘦DM患者，胰岛素应为一线治疗。 2型DM发展到需要胰岛素控制代谢阶段需要用胰岛素治疗，此时选用口服药与睡前来得时联合治疗，疗效更好。 部分2型DM或初诊者（FPG15 mmol/L）在某些应激状态下经13个月短期胰岛素强化治疗，可消除高血糖的毒性，明显改善胰岛细胞功能和恢复对口服降糖药物效应。, 2型DM病病情发展到需用胰岛素维持生存阶段，如血糖控制未达标，又无胰岛素强化治疗的禁忌症应使用胰岛素强化治疗。 来得时与磺脲类药物联合治疗，可使60%的2型DM达到HbAlc7%，夜间低血糖明显低于NPH。 血糖依赖型降糖新药唐力极少引
14、起低血糖已经在临床应用；胰岛移植正在争论之中。,2型DM 选择胰岛素治疗时机2,DM血糖监测和治疗的新仪器、新设备,葡萄糖感应器，无创连续血糖监测系统。 美国Medtronic MiniMed公司的新产品遥测葡萄糖监测系统（TGMS）。在连续监测血糖的同时，如出现低血糖或高血糖可实时报警，以便采取相应措施。 浸入性连续血糖监测系统（CGMS）。在CGMS指导治疗可更快达到治疗目标，同时发生低血糖的危险明显减少。 闭合环路胰岛素泵 Disetronic公司生产的Diaprot持续腹腔内胰岛素输注系统（CIPII），由一个金属钛制成的端口将一个可更换的置于腹腔的由聚乙烯/聚亚氨酯制成的导管与外端手
15、控有胰岛素泵相连。,ACEI及ARB的保护肾脏作用, ACEI能阻断Ang的生成，ARB能阻断Ang与AT1受体结合，均能抑制Ang的致病作用。这两类药除能有效降低高血压外，还能减少尿蛋白排泄及延缓肾功能损害的进展。 ACEI及ARB的肾脏保护机制两方面。 血液动力学效应主要指降低肾小球内“三高”，（高压、高灌注及高滤过）。 非血液动力学效应主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质蓄积，由于上述效应不少与降血压作用无关，故合并高血压或无高血压的DM及糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏。,降 压 目 标,D M 130/80 mmHg尿蛋白1g/d 125/75 mmHg
16、,降 压 治 疗,初始治疗可应用现有的六大类抗高血压药物中的任何一类。但ACEI、受体阻滞剂和利尿剂已被反复证明：对降低单纯高血压患者的CVD事件尤其有益，因此初始治疗时应优先选用上述药物。当ACEI不能耐受时，可以用ARB替代。治疗时根据需要加用另一种降压药(ACEI，受体阻滞剂，利尿剂，或其他降压药） 。（A类证据） 对于55岁，有或没有高血压的患者，只要存在一项CVD危险因素（CVD病史、血脂异常、微量蛋白尿或抽烟），除非有禁忌症，均应考虑应用ACEI以降低心血管事件。（A类证据）,ADA对DM及糖尿病肾病病人如何应用ACEI及ARB保护肾脏的建议1,治疗微量白蛋白尿/肾病时，ACEI及
17、ARB均能应用。（A类证据） 迄今尚无足够资料直接比较ACEI及ARB的疗效，但是已有临床试验支持如下观点： 出现白蛋白1型DM病人，无论有无高血压，ACEI均能延缓肾病进展。（A类证据）1993年Lewis E等人用卡托普利治疗1型糖尿病、肾病的临床试验。2003年6月Janicep、Lea等人ACEI洛汀新对慢性肾功能不全的作用的AIPPI试验。,出现高血压及微量白蛋白尿的2型DM病人，ACEI及ARB均能延缓大量白蛋白尿（指尿白蛋白排泄量300 mg/d，表示疾病已进入显性糖尿病肾病期。（A类证据）2000年Mogensen CE等人用赖诺普利和坎地沙坦CALM试验、2001年Parvi
18、ng HH等人用伊贝沙坦IRMA2试验及2002年Wheeldon NM等人用缬沙坦MARVAL试验治疗2型糖尿病早期肾损害的临床试验。 出现高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全血清肌酐（scr）115 mg/dl2型DM病人，ARB能延缓肾病进展。（A类证据）2001年Brenner BM等人用氯沙坦RENAAL试验及Lewis EJ等人用伊贝沙坦IDNT试验治疗2型糖尿病显性肾病的临床试验。,ADA对DM及糖尿病、肾病病人如何应用ACEI及ARB保护肾脏的建议2,ADA指出ACEI或ARB治疗糖尿病肾病时的注意事项1,肾功不全时，肾小球必须维持球内“三高”才能有效地代偿性排泄毒素，这就要依靠出
19、球小动脉收缩。应用ACEI或ARB后Ang效应被阻断，出球小动脉扩张，球内“三高”降低，就会导致scr水平一定程度的上升（上升幅度35%），这是正常反应，不应停药。但是，如scr上升幅度35%则为异常反应，主要见于肾脏有效血容不足时（如脱水、肾病综合征、左心衰竭及肾动脉狭窄），此时需及时停用ACEI及ARB，并设法改善肾脏有效血容量。如果血容量能改善，scr回落至用药前水平，ACEI或ARB还可重新应用；但是，如果血容量不能改善（如肾动脉狭窄未行血管成型术），此类药则不可再用。,肾功能不全时，肾脏排泄受限，此时若用ACEI或ARB导致醛固酮生成减少，肾脏排钾进一步受阻，即很易发生高钾血症，因此
20、，在整个用药过程中均应密切监测血钾水平，一旦血钾增高必须及时处理。,ADA指出ACEI或ARB治疗糖尿病肾病时的注意事项2,CCB在糖尿病肾病 高血压的应用地位, CCB肯定对肾脏具有保护作用，该药降血压的效益已克服其扩入球小动脉的弊端，而使肾小球内“三高”的血液动力学变化得到改善。 能减轻肾脏肥大，减少系膜组织对大分子物质捕获，减弱生长因子有丝分裂反应，抑制自由基形成，增加一氧化氮合成，拮抗血小板聚集，改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位代谢等，它们都可能对保护病肾有益。,CCB 比ACEI及ARB的优点,降血压效果强，疗效不受食盐入量影响，故而ACEI或ARB降压疗效不佳时，常需并用CCB。
21、不诱发高血钾，不升高SCr，肾功能不全或肾动脉狭窄患者仍能照常用药， 所以ACEI及ARB用药存在禁忌时，仍能选用CCB。,利尿药、受体阻滞剂 及受体阻滞剂保肾作用,这些药物治疗糖尿病肾病高血压时，都具有血压依赖性肾脏保护效应 只要把高血压降达目标值，均能延缓肾功能损害进展。但是，至今尚未发现这些药物具有非血压依赖性肾脏保护效应，所以，一般只将它们作为配伍药物应用。,降压药物合理配伍1,首先ACEI或（和）ARB配合小剂量利尿剂应用，小剂量利尿药排钠，并对高血容量患者适量利水，都能帮助ACEI及ARB发挥降压疗效。但是，利尿剂一定不能过量，如果出现血容量不足，将导致SCr异常增高。肾功能不全患
22、者还要参考SCr水平选用利尿药：SCr159 mol/L(1.8 mg/dl)时，可用噻嗪类利尿药；而SCr159 mol/L(1.8 mg/dl)时，则只能用袢利尿药治疗，因为此时噻嗪类利尿药已无疗效。,降压药物合理配伍2,如果上面两种降压药不能将血压下降达标，则加CCB，包括双氢吡啶类及非双氢吡啶类CCB。由于双氢吡啶类CCB较安全，可逐渐加量至中等剂量。 如果血压还不能达标，就应测量患者心率（HR），参考HR选择药物配伍。HR较快（70次/min）宜加用 受体阻滞剂或及受体阻滞剂；HR偏慢（70次/min）则应将非双氢吡啶类CCB改为双氢吡啶类CCB。 如果血压下降仍不满意，最后则只能加
23、受体阻滞剂，应用受体阻滞剂时要警惕位置性低血压的发生。,2型DM血脂紊乱治疗指南,NCEP ATP和ADA均强调，DM是CHD等危症，DM血脂异常患者的首要治疗目标是降低LDL-C，治疗的优先顺序应该是： 降低LDL-C； 升高HDC-C； 降低非HDL-C，治疗HDL-C和非HDL-C前LDL-C应已达标，LDL-C目标值为100 mg/dl（2.6 mmol/L）； 对于极高甘油三脂（TG500 mg/dl）的患者，为预防急性胰腺炎，可首先治疗TG至500 mg/dl，之后开始着重LDL-C的治疗。,2型DM患者调脂治疗策略,主要为在改善生活方式的基础上进行药物治疗；对高胆固醇血症患者首选
24、他汀类；高甘油三脂血症患者首选贝特类治疗；对混合性高血脂症患者，如果以TC或LDL-C升高为主，首选他汀类；如果以TG升高为主，首选贝特类；TC、LDL-C、TG均显著升高，选用他汀类或贝特类都可以；对低HDL-C患者，贝特类、他汀类、烟酸均可。,糖尿病血脂治疗指南 国家胆固醇教育计划（NCEP）,以降低LDL-C为首要治疗目标，对糖尿病患者强化冠心病预防策略是有充分证据的 成人糖尿病 LDL目标值 饮食治疗开始水平 药物治疗开始水平 伴或不伴冠心病 100mg/dl 100mg/dl 130mg/dl (100-129 mg/dl；选择性药物治疗) 糖尿病是冠心病等危症糖尿病患者和既往冠心病史的患者有着同样的冠心病危险性糖尿病患者心梗后有异乎寻常的死亡率,Adapted from Expert Paoel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterd in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.,谢谢！,
