1、I级高血压合并糖尿病患者storyline,治疗需求: 高血压与糖尿病并存比例高，且24小时血压变异性升高增加糖尿病患者心血管和肾脏损害风险，因此需要平稳降压 高血压合并糖尿病患者存在蛋白尿的比例高，因此，需降低蛋白尿，降低心血管和肾脏等糖尿病并发症风险 缬沙坦24小时平稳降压： 降压疗效与氨氯地平相当，更平稳控制24小时血压 平滑指数优于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦 缬沙坦降低改善糖代谢、胰岛素抵抗，降低蛋白尿，保护心血管和肾脏 较安慰剂降低空腹血糖及糖负荷后2小时血糖 降低高血压合并糖尿病患者微量白蛋白尿/大量蛋白尿 较厄贝沙坦降低糖尿病患者因大血管并发症入院风险14% 缬沙坦有效平稳控制血
2、压，降低心血管事件等糖尿病并发症，请您为下一个新诊断的高血压合并糖尿病的患者处方缬沙坦,代文：平稳降压 全程保护 糖尿病伴高血压患者的优选方案,我国高血压和糖尿病并存比例高,刘军,等.中华心血管病杂志. 2013; 41（12）：1050-1054 Ji LN, et al. The American Journal of Medicine .2013;126, 925.e11-925.e22.,CONSIDER研究：纳入全国46家医院的5206例门诊高血压患者进行高血压患者合并多重心血管病危险因素的现状调查。,*糖调节受损指空腹血糖6.17.0 mmol/L或葡萄糖负荷后2 h血糖7.811
3、.1 mmol/L，也称糖尿病前期,高血压合并危险因素比例(%),*,糖尿病合并心血管因素比例(%),CCMR-3B研究： 3/5的2型糖尿病患者合并高血压,59.8%,CCMR-3B研究：横断面、多中心观察研究，纳入25817例糖尿病患者， 主要调查2型糖尿病患者血糖、血压和血脂控制水平；及医院类型、医师技能、治疗模式和病人情况对临床预后的影响,CONSIDER研究： 约1/4的高血压患者合并糖尿病,我国糖尿病患者合并高血压患CVD和肾病比例高,Ji L,et al. The American Journal of Medicine .2013; 126:925.e11-925.e22,3B
4、研究：横断面、多中心观察研究，纳入25817例糖尿病患者， 主要调查2型糖尿病患者血糖、血压和血脂控制水平；及医院类型、医师技能、治疗模式和病人情况对临床预后的影响,并发症发生率(%),增加2.4倍,增加1.8倍,增加0.8倍,CVD：心血管疾病,中国内地微量白蛋白尿患病率调查协作组. 中华内科杂志 2007;46(3):184-8.,我国高血压合并2型糖尿病患者 存在微量白蛋白尿/大量蛋白尿比例高达60%,糖尿病合并高血压者24h血压变异性大于非糖尿病,24小时收缩压变异性*(mmHg),P=0.041,24小时舒张压变异性(mmHg),P=0.042,纳入21例高血压患者，根据是否患有糖尿
5、病分为糖尿病组(n=11)和非糖尿病组(n=10)，比较二组间24小时血压及变异性等指标的差异。,Ozawa M,et al.Clin Exp Hypertens. 2008 Apr;30(3):213-24,*血压变异性是指一定时间内血压波动的程度,24小时血压变异性升高，导致心血管及肾脏疾病,24小时血压变异性,心血管事件增加： 心肌梗死 心衰住院 心血管死亡/全因死亡,肾脏事件增加 微量白蛋白尿进展、蛋白尿 肌酐清除率(eGFR)下降 进展为终末期肾病(ESRD),*心脏、血管、肾脏亚临床损伤,Parati, G. et al. Nat. Rev. Cardiol. 2013;10: 1
6、43-155,亚临床靶器官损害*,糖尿病合并高血压患者的治疗需求,糖尿病合并高血压患者特点： 高血压与糖尿病并存比例高 合并CVD、蛋白尿、肾病比例高 24小时血压变异性增加心肾损害,+,权威指南推荐：RASI为糖尿病合并高血压患者首选降压药物，尤其是合并蛋白尿患者,中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8)701-743Mancia G,et al.European Heart Journal .2013;34, 21592219 SHIMAMOTO K, et al. Hypertens Res 2014; 37 253392. KDIGO. Kidney In
7、t Suppl 2012;2337-414. Rydn L, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87. 中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.2014；6(7):447-498 American Diabetes Association. Diabetes Care.2014;37(Supplement 1)：S14-S80,RAS抑制剂的杰出代表缬沙坦， 高选择性阻断AT1受体，强效抑制RAS,Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14. Siragy HM
8、. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,对AT1/AT2受体的选择性,平稳降压,以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳控制24小时血压,缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当,以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳、长效控制24小时血压,1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-1696. 2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol 2002;57(11):765-70.,多中心、双盲、随机、对照研究，纳入 690例轻至中度高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地
9、平5mg治疗4周，如果控制不佳，缬沙坦可联合氢氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg继续治疗8周。上图为治疗4周后结果。,随机、双盲、对照、平行组研究，纳入310例轻中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg单药治疗4周，如果血压未获得治疗反应，则联合缬沙坦与利尿剂或氨氯地平增至10mg治疗8周。此分析是在获得治疗反应的212例患者中进行,治疗12周后，在总体和获得治疗反应的人群中，以缬沙坦为基础的治疗T/P及平滑指数均高于以氨氯地平为基础的治疗，尤其是获得治疗反应的人更明显,平稳降压,缬沙坦T/P比值优于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦,Destro M,et al. Advanc
10、es in Therapy. 2005;22(1):32-43 Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,*P.05, P.01 vs 奥美沙坦,治疗4周的T/P比值,随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱后，随机接受缬沙坦（80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰剂治疗；每个治疗期为4周，然后经2周的安慰剂洗脱后，换用另1种药物或安慰剂再治疗4周。为期26周,前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，107例轻中度原发性高血压患者（舒张压95且110mmHg，年龄
11、35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,治疗2周的T/P比值,平稳降压,缬沙坦平滑指数高于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平稳降压,*P0.001 vs 氯沙坦和替米沙坦,给药后每小时血压变化的均值与标准差的比值，是平稳降压的指标,随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱后，随机接受缬沙坦（80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰剂治疗；每个治疗期为4周，然后经2周的安慰剂洗脱后，换用另1种药物或安慰剂再治疗4周。为期26周,前瞻性、随机、开放、盲终点、平行组研究，107例轻中度原发性高血压患者（舒
12、张压95且110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43 Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,平稳降压,*P0.001 vs 氯沙坦和替米沙坦,缬沙坦有效促进糖代谢异常患者的胰岛素分泌,NYNKEJ.VAN DERZIJL, et al. Diabetes Care34:845851, 2011,前瞻性、随机对照、双盲、双中心研究，通过高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验和高血糖钳夹试验以及后续的精氨酸刺激和2-h 75
13、-g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）来比较缬沙坦(320 mg/天，n = 40)和安慰剂(n = 39) 治疗26周，观察对IFG/IGT患者细胞功能的疗效。所有入选患者仅可他汀降脂治疗，血压140/90mmHg的患者起始接受氨氯地平5mg，控制不佳者剂量增至10mg，随后联合氢氯噻嗪12.5和/或25mg降压治疗。,胰岛素第1时相分泌,胰岛素第2时相分泌,改善糖代谢,胰岛素第二时相分泌 (nmol*min/L),胰岛素第一时相分泌 (nmol*min/L),缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,NAVIGATOR: 缬沙坦较安慰剂显著降低空腹血糖及糖负荷后2小时血糖,缬沙坦组 (n=4
14、631),安慰剂组 (n=4675),缬沙坦组 (n=4631),安慰剂组 (n=4675),空腹血糖（mmol/L）,糖负荷后2小时血糖（mmol/L）,组间 P 0.01,组间 P 0.001,随访（年）,随访（年）,空腹血糖,糖负荷后2小时血糖,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计研究，9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者，糖尿病终点随访5年。排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预,缬沙坦在中国的适
15、应症是治疗轻中度原发性高血压。,改善糖代谢,缬沙坦改善糖代谢的力证,高危高血压患者：较氨氯地平降低新发糖尿病风险23%1,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,改善糖代谢,IGT合并心血管危险患者：较安慰剂降低新发糖尿病风险14%2,Julius et al. Lancet 2004; 363: 2022-2031. NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010;362(16):1477-90. Dahlf B, et al. Lancet 2002;359(9311):995-1003 TRANSCEND Investigators. Lancet
16、 2008; 372 (9644)1174-83 Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008;359(12)1225-37,缬沙坦有效改善高血压患者的胰岛素抵抗,Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.,20例非肥胖原发性高血压患者和20例血压正常者均接受缬沙坦80mg/天治疗3个月。排除其他原因导致的胰岛素抵抗和高血脂症者，所有患者未接受其他药物治疗和饮食限制,P 0.001 vs 应用缬沙坦治疗前. HOMA-IR = 稳态模型评估的胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系,改善糖代谢,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性
17、高血压,缬沙坦改善肥胖高血压患者胰岛素抵抗优于非洛地平,*p0.01，*p0.05 vs. 安慰剂； BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系,Fogari et al. Hypertens Res 2005;28:209-214.,91例肥胖轻至中度原发性高血压患者（90mmHg舒张压110mmHg），经过2周安慰剂导入期后随机接受缬沙坦80mg或非洛地平5mg治疗16周，4周后据血压情况加量至缬沙坦160mg、非洛地平10mg，未进行饮食限制，排除糖尿病、肝肾疾病、心绞痛、心肌梗死、6个月内卒中等患者,体重指数,HOMA-IR (胰岛素抵抗指
18、数),较基线变化率(%),改善糖代谢,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,缬沙坦显著降低糖尿病患者微量/大量白蛋白尿，保护肾脏,Viberti G, et al. Circulation. 2002;106(6):672-8. Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216. Zhang X, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(10):1677-84,保护肾脏,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,缬沙坦80-160mg 较基线显著降低 微量白蛋白尿患者UAER,缬沙坦320mg 较基线显著降低 蛋
19、白尿患者UAER,降低微量白蛋白尿,降低大量白蛋白尿,44%*,51%*,降低中国患者白蛋白尿,缬沙坦80-160mg使26.2%中国高血压合并糖尿病肾病患者白蛋白尿水平恢复至正常水平#,缬沙坦80-160mg使41.7%的高血压合并糖尿病肾病患者白蛋白尿降低50% &,MARVAL研究：多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行组研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿（20-200g/min）患者（伴或不伴高血压，平均58岁），随机接受缬沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治疗，随访24周 DROP研究：随机、双盲、平行组研究，纳入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血压患者（尿蛋白20-70
20、0g/min，平均57.6岁），经安慰剂导入3周后，接受缬沙坦160mg治疗4周，第5-30周患者随机接受缬沙坦160mg、320mg或640mg治疗 多中心、前瞻性、开放性观察研究，纳入1180例意向治疗、合并白蛋白尿（尿白蛋白排泄率30mg/24h且1000mg/24h，或尿白蛋白肌酐比男性22mg/g Cr或女性31mg/g Cr且1000mg/g Cr）的中国高血压患者，采用缬沙坦80或160mg治疗，随访12周,*与氨氯地平相比p0.001 *与缬沙坦160mg治疗4周时相比P0.001 与非糖尿病患者相比，#P0.01， & P0.05,加拿大一项基于人群的回顾性队列研究，纳入54
21、,186例年龄66岁的糖尿病患者 在2001.4.12011.3.31期间初始治疗分别服用坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦，比较各组患者发生心梗、心衰和卒中的风险 主要终点：因心梗、卒中或心衰入院的复合终点,Antoniou T, et al. CMAJ. 2013 Jul 8.,缬沙坦较厄贝沙坦降低糖尿病患者 大血管并发症入院风险14%,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,心血管保护,缬沙坦心血管保护证据更加丰富， 全程干预心血管事件链,第一个被证实对心衰患者具有长期益处的ARB，在标准抗心衰基础上加用缬沙坦较安慰剂降低心衰患者联合死亡率和发病率13.2%3,目前唯一被证
22、实可降低心梗后高危患者死亡率的ARB，非劣效于卡托普利，降低心梗后死亡率25%2,1. Julius S, et al. Hypertension.2006;48(3):385-91. 2. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906. 3. Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75. 4. Dahlf B, et al. Lancet 2002;359(9311):995-1003. 5. Dickstein K, et al.Lancet. 2002;360(933
23、5):752-60 6. Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587. 7. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345:851-60. 8. Massie BM, et al. N Engl J Med. 2008;359(23):2456-67 9. Yusuf S, et al. Lancet. 2008;372(9644):1174-83. 10. ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008 358 1547-59,高危高血压：较氨氯地平降低初发心衰风险37%1,缬沙坦在
24、中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,心血管保护,总结,高血压与糖尿病并存比例高，高血压、24小时血压变异性和蛋白尿均可增加糖尿病患者心肾损害 权威指南推荐ARB是高血压合并糖尿病患者的优选降压药物之一 缬沙坦是高血压合并糖尿病患者的优选降压方案 平滑指数高，更平稳降压，更好抑制24小时血压变异性 改善胰岛素抵抗及糖代谢 降低蛋白尿，保护肾脏 心血管保护证据丰富，全程干预心血管事件链,谢谢,针对高血压合并DM患者的异议处理,CCB对糖代谢无不良影响，同样适合此类患者 其他ARB也可以改善糖代谢，预防新发糖尿病 其他ARB有糖尿病肾病的适应症，更适合此类患者,异议处理（1） CCB对糖代谢无不良影
25、响，同样适合此类患者,仅供内部使用,我们需要给医生强化的核心信息,糖尿病和高血压通常合并存在，共同增加心血管疾病风险。国内外糖尿病指南推荐ARB是糖尿病的首选降压药物之一，高血压指南推荐 ARB适应症包括糖尿病，而CCB并未作推荐,缬沙坦改善胰岛素抵抗优于 纳入5项研究的荟萃分析，纳入352例血糖正常、接受ARB或CCB治疗至少8周的非糖尿病患者(联合ACEI者排除)， 比较ARB和CCB对非糖尿病患者HOMA-IR作用，结果显示，ARB较CCB改善胰岛素抵抗35% 另一项研究纳入91例肥胖轻至中度原发性高血压患者，经过2周安慰剂导入期后随机接受缬沙坦80mg或非洛地平5mg治疗16周，4周后
26、据血压情况加量至缬沙坦160mg、非洛地平10mg，结果显示，缬沙坦改善肥胖高血压患者胰岛素抵抗优于非洛地平,HOMA-IR = 稳态模型评估的胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系,异议处理（2） 其他ARB也可以改善糖代谢，预防新发糖尿病,仅供内部使用,我们需要给医生强化的核心信息,代文改善高血压患者糖代谢证据更丰富，优于其他ARB NAVIGATOR研究证实，代文改善高血压患者空腹血糖及糖负荷后2小时血糖 LIFE研究虽证实氯沙坦与阿替洛尔相比降低新发糖尿病风险25%；但荟萃分析显示阿替洛尔增加30%新发糖尿病风险 PRoFESS和TRANSCEND研究证实替米沙坦降低新发糖尿病风险与安
27、慰剂无显著差异 目前暂无厄贝沙坦和替米沙坦的糖尿病预防研究,异议处理（3） 其他ARB有糖尿病肾病的适应症，更适合此类患者,仅供内部使用,仅供内部使用,代文 拥有对于糖尿病患者从降低微量蛋白尿到降低大量蛋白尿的数据，而且有针对于糖尿病肾病和非糖尿病肾病病人的不同证据 MARVAL研究证实，缬沙坦组比氨氯地平更显著降低尿白蛋白排泄率，显示了缬沙坦独立于降压之外的降低尿白蛋白的作用；DROP研究证实缬沙坦改善白蛋白尿呈剂量依赖性；MARVAL和DROP研究充分证实代文降低蛋白尿、保护肾脏的作用。 一项针对中国人群的研究结果显示，代文对于中国高血压合并糖尿病肾病患者白蛋白尿的改善作用更为显著，可使2
28、6.2%的糖尿病肾病患者和12.1%的非非糖尿病肾病患者白蛋白尿水平恢复至正常水平，可使41.7%的糖尿病肾病患者和33.8%的非糖尿病肾病白蛋白尿降低50%。这项研究充分证实了代文对于中国高血压合并糖尿病/非糖尿病肾病患者的降低蛋白尿、保护肾脏的作用,我们需要给医生强化的核心信息,我们需要给医生强化的核心信息,2.代文针对于蛋白尿的有效靶剂量是40mg320mg, 随着剂量的增加疗效显著增加，而且剂量达到640mg时仍具有很好的安全性 DROP研究结果显示:缬沙坦160-320mg均较基线显著降低蛋白尿，但缬沙坦320mg降低蛋白尿的幅度显著大于缬沙坦160mg。DROP研究充分说明缬沙坦改善白蛋白尿呈剂量依赖性，大剂量的代文拥有更强肾脏保护作用的同时，仍保留着良好的安全性和耐受性，640mg组仅头晕头痛有所增加。,仅供内部使用,3、糖尿病患者的糖尿病肾病只是一个损害, 而更多的糖尿病患者死于心衰、心梗等心脏并发症， 而代文是ARB中拥有心脏保护证据最多的药物，是唯一拥有心梗证据的ARB 代文：唯一拥有FDA心梗后、心衰适应症的ARB（VALIANT、Val-HeFT研究） (安博维 拥有的糖尿病肾病适应症：即也是高血压合并糖尿病肾病, 并不是单独的糖尿病肾病),我们需要给医生强化的核心信息,
