1、药物性肝损害机制、诊断和防治第二军医大学长征医院 上海 缪晓辉2007.7,一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考,定义：药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占
2、所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。,1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。,对药物性肝损害认识上存在的误区,内 容 一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 七、甘草酸制剂的护肝作用,一、药物性肝损害的
3、流行病学,据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.,药物性肝病的发生率,每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.,法国Sgro等19972000调查81301例
4、居民,几种药物引起肝病的发生率,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514,药 物,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,50% 死亡,药物性25,美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,药物性肝病的易患因素(1),Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物性肝病的易患因素(2),Michael F.Sorr
5、ell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,二、肝脏如何处理化学物质,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理” 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？,I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ：-OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,药物的代谢转化,CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶家族 例：CYP1亚家族例：CYP3A4同功酶例：CY
6、P2C2 CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌 人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等,1相药酶细胞色素P450(CYP450),CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素,1相药酶细胞色素
7、P450(CYP450),CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素：食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病，其他疾病遗传因素 CYP450具有遗传多态性,1相药酶细胞色素P450(CYP450),2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱
8、甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2相药酶结合反应酶,三、药物性肝损害的发生机制,直接毒性作用,不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,释出酶类,诱导脂质过氧化,可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯
9、乙烷,直接毒性作用特点,“间接”毒性作用,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,“增毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,“减毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,“间接”毒性作用,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,免疫“毒性”
10、作用（1）,特点：1.不可预测性；2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；3.与用药剂量和疗程无关；4.在实验动物模型上常无法复制；5.具有免疫异常的指征；6.可有肝外组织器官损害的表现。,免疫“毒性”作用（2）,依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。,免疫“毒性”作用（3）,典型药物性肝炎氟烷肝炎 ：1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极
11、少发生肝炎。一般在用药后的28天内出现肝损，3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有这种抗体。,四、药物性肝损害的诊断,急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压,药物性肝损伤的临床类型,病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用
12、药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）,临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应,辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查：肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。 关于药物激发试验,基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长
13、则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善,参考条件 “肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发,引起肝损伤的化学药物,雷公藤 昆明
14、山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆,苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 棉花子 喜树 马桑叶 冬青叶 地榆,小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉,2000年版中国药典,常见损害肝脏的中草药（部分）,诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。,几个需要重视的临床问题,1. 关于药物性肝炎“潜伏期”的问题； 2. 药物
15、性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例； 3. 药物引起的重型肝炎； 4. “药物熱”与药物性肝炎的发热表现； 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等； 6. 滥用药物的现状与后果； 7. 药物配置过程中的外泄与药物的危害； 8. 特殊工种的流行病学意义。,五、药物性肝损害的预防,药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？ 如何预防？ 预防策略：1.仔细询问药物过敏史；2.选择性用药；3.药物配伍艺术；4.减少同时使用的药物的种类。,不容忽略的几个问题,药物大多数是在肝脏代谢药物间的相互作用的不可预测药物的直接损害作用药品制剂的纯度,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用
16、化疗药物；2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用治疗甲亢的药物。抗菌药？镇静安眠药？,六、药物性肝损害的处理,处理原则： 1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,治疗措施： 1.急性中毒时的透析治疗；2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药3.利胆、退黄药物；4.保护和维持肝脏功能；5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；6.积极有效地治疗药物
17、性重型肝炎;7.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝炎可用较大剂量的维生素B6静点 。,必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？ 1.抗结核治疗过程中出现的尴尬；2.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；5.原有肝损害患者的用药问题。,七、甘草酸制剂的护肝作用,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受医生关注？明确的抗炎保肝作用 广泛应用于各类肝损伤治疗,认识甘草,甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或
18、环状。花期67月，果期79月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。,认识甘草,神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。,甘草酸制剂概述,甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成 以18和18两种异构体形式存在 甘草酸制剂具有多种药理作用,18甘草酸和18甘草酸存在多个手性碳，但只有C18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性,18甘草酸（异甘草酸）,18甘草酸,C18反
19、式构型,C-18顺式构型,甘草酸同分异构体,甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤,甘利欣防治放化疗期间肝损伤的临床观察 河南诊断与治疗杂志1999；13；1甘草酸二铵注射治疗抗结核药物性肝损伤疗效观察 中国医院药学杂志 2003；23；12,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,天然甘草酸二铵盐,天然甘草酸单铵盐,强力宁 美能,甘利欣,天然甘草酸手性异构体镁盐,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸制剂的研发历程,甘草酸家族最新一代天晴甘美,通用名：异甘草酸镁注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构体镁盐，两种保肝成分的全新组合肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地
20、防治各类肝损伤,研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房,20,天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤,抗炎 抗生物氧化 调节免疫 稳定细胞膜,抗肝纤维化 解毒，抗肝脏毒物 抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡 对内源性类固醇的影响,吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）68,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制,天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子， 防治药物性肝损伤,18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29,*p0.01,天晴甘美抑制肝脏P450酶系部分亚
21、型酶活性，防治药物性肝损伤,18甘草酸对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的影响 药学学报 2001，36(5)：321 324,天晴甘美可诱生内源性的GSH， 防治药物性肝损伤,*,*,* p0.05,姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 中国临床药学杂志,天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,N10 与模型组比较 P 0.01,P,天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量,n=10 ，* p0.001与病理模型组比较,天晴甘美抗脂质过氧化，防治药
22、物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,* p,天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量,n=10 ， * p0.05与病理模型组比较,* p0.05,天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,天晴甘美,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH）,抑制P450家族部分酶活性,增强谷胱甘肽还原酶活性 诱导内源性GSH,天晴甘美,药物直接肝毒性,稳定细胞膜,改善
23、细胞炎性病变 稳定细胞器膜 恢复细胞功能 改善细胞代谢 促进解毒功能,天晴甘美,特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性 降低抗原作用,阻断肝脏炎症 促进肝细胞再生,天晴甘美明显减轻GalN引起的急性药物性肝损伤,试验组 肝细胞坏死程度 平均级数() 组 0 () 组 + + + + + + + + + + 2.4 美能60mg/kg + + + + + + + + + + 1.9* 甘美15mg/kg + + + + + + + + + + 2.1* 甘美30mg/kg + + + + + + + + 1.5* 甘美60mg/kg + + + + +
24、 + + + 1.2*,MgIG可保护GalN引起急性肝损伤大鼠肝脏形态,N =10,* p 0.05; * p 0.05; * p 0.01与模型对照组比较,46例确诊药物性肝病患者随机分为2组 治疗组（17例）还原性谷胱甘肽门冬氨酸钾镁Vc异甘草酸镁注射液100mg 对照组（29例）还原性谷胱甘肽门冬氨酸钾镁Vc 为期4周,异甘草酸镁有效治疗药物性肝损伤,*,#,*P0.01 #P0.05,初治急性非淋巴细胞性白血病患者92例。随机分为治疗组46例，对照组46例。年龄2262岁，平均49岁。两组年龄、性别差异无统计学意义。以柔红霉素+阿糖胞苷(DA)方案化疗：柔红霉素每天45mgm2 共3
25、d静脉滴注。阿糖胞苷150 mgm2共7 d持续静脉滴注。 治疗组：于化疗同时开始给予异甘草酸镁l50mg+5葡萄糖250ml静脉滴注，每日1次，用至化疗后1周。 对照组：单用化疗。 两组分别于化疗前1d及化疗后第8天复查肝功能。 肝损害程度：ALT45 UL 为异常，肝损害程度参照抗癌药药物毒性的反应分级标准。,甘美对白血病化疗者肝脏的保护作用,4.3,8.7,0,0,8.7,13,13,ALT异常发生率：治疗组13，对照组43.5 ，P 0.05,药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异体质性肝毒性两种； 药物性肝损伤的诊断较为困难； 药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂； 天晴甘美可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗,总 结,Thank you!,
