1、,骨 肉 瘤 化 疗方案的实施 (2011. 上海),北京积水潭医院 骨肿瘤科 张 清,骨肉瘤(osteosarcoma),恶性肿瘤 好发于青少年 好发于膝关节周围,骨肉瘤(osteosarcoma),恶性肿瘤 好发于青少年 好发于膝关节周围,治疗的发展,单纯外科治疗：5年生存率20% 1946年-1971年 1286例 五年存活率 平均19.7%（16-23%）尽管截肢，80% 患者 肺转移,Friedman MA, Carter SK. The therapy of osteogenic sarcoma:current status and thoughts for the future.
2、 JSurg Oncol. 1972;4:482510.,治疗的发展,综合治疗： 辅助化疗 新辅助化疗5年生存率 6080% 近半世纪的循证医学 化疗在骨肉瘤的治疗中占有重要地位,化疗的发展,术后化疗始于1971年 72年，截肢术 5年生存率 19.710年生存率 1680患者肺转移 74年， Carter报告 88例，ADR90mg/m2,5年生存率 39Jaffe 12例，HDMTXCF5年生存率 42 75年，Rosen HDMTXCF，ADR，CTX 48 83年，Winkler HDMTXCF， ADR，CTX 52化疗确实提高了疗效,化疗的发展,七十年代早期 单药或多药方案：35-
3、60%， 无对照组的试验 Mayo Clinic 1984年 单纯外科手术 六十年代 13 % 七十年代 42% 随机辅助化疗试验：MDMTX vs 单纯手术 辅助化疗无益 单纯手术 44%,诊断分期，早治疗，外科技术的提高,Adjuvant chemotherapy for osteosarcoma randomized studies,Study Drug regimen No. of patients % RFs % OS Mayo Clinic HDMTX = VCR vs. 38 40no adjuvant therapy 44 p = NS(6 years) MIOS BCD+HD
4、MTX+ADR+DDP 36 random 63 71 （1985） vs. no adjuvant therapy 165 nonrandom 12 48p = 0.001 p = 0.04(2 years) UCLA BCD=HDMTX+VCR+ADR 59 55 80 （1985） (+ intra-arterial ADR+XRT)vs. no adjuvant therapy 20 48 p = 0.004 p = 0.04 RFS = relapse free survival, OS = overall survival, NS = not significantProspect
5、ive randomized controlled trials确认化疗确实提高了疗效,化疗的发展,同时期：截肢-保肢 定制假体 2-3月 七十年代中期，Rosen设计了术前化疗 79年 Rosen提出新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy 尽早消灭全身微小转移灶 使肿瘤软组织肿块缩小，利于保肢 评估化疗的疗效 指导化疗方案的调整,Rosen G, Marcove RC, Caparros B. Primary osteosarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Ca
6、ncer. 1979;43:216377.,化疗的发展,九十年代：新辅助化疗成为标准的治疗方案 2011, NCCN 欧洲 术前化疗，外科治疗，术后化疗 术前评估 术后化疗方案的调整,术前化疗疗效评价,临床：疼痛、关节活动度、肢体周径缩小 影像学评估 实验室检查 术后病理评估,术前化疗疗效评价,新辅助化疗疗效评价 临床：疼痛关节活动度肢体周径缩小,术前化疗疗效评价,影像学评估 X线片：肿瘤范围、骨质破坏、基质变化 CT：软组织范围、边界、血运 MRI：肿瘤髓腔范围、卫星病灶 DSA：肿瘤血运状况 ECT：全身状况、有无新病灶、跳跃病灶铊201,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,影
7、像学评估,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,影像学评估,术前化疗疗效评价,临床：疼痛、关节活动度、肢体周径缩小 影像学评估 实验室检查 AKP LDH,Bacci G, et al. Prognostic value of serum alkaline phosphatase in osteosarcoma. Tumori.1987;73:3316. Bacci G, et al. Prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurementsin patients with os
8、teosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy.Cancer. 1993;71:122430.,术前化疗疗效评价,临床：疼痛、关节活动度、肢体周径缩小 影像学评估 实验室检查 术后病理评估,术前化疗疗效评价,术后病理评估 大体标本 坏死率评估,术前化疗疗效评价,术后肿瘤标本坏死率评估（Huvos） I级：几乎没有肿瘤细胞坏死 II级：化疗轻度有效，坏死率60% III级：化疗有效，坏死率90% IV级：肿瘤细胞全部坏死 MSKCC：I 20%，II 29%，III 21%，IV 20% 只有IV级患者预后较好 对于III
9、I级患者均应调整术后化疗方案,Glasser DB, Lane JM, Huvos AG et al. Survival, prognosis, and therapeutic responsein osteogenic sarcoma. Cancer. 1992;69:698708. Meyers PA, et al. Chemotherapy for non-metastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol. 1992;10:515. Rosen G, Caparros
10、B, Huvos AG et al. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma.Selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on response of primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer. 1982;49:122139.,术前化疗疗效评价,术后肿瘤标本坏死率评估（Huvos）,Glasser DB, Lane JM, Huvos AG et al. Survival, prognosis, and therapeuti
11、c responsein osteogenic sarcoma. Cancer. 1992;69:698708. Meyers PA, et al. Chemotherapy for non-metastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol. 1992;10:515. Rosen G, Caparros B, Huvos AG et al. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma.Selection of postoperativ
12、e adjuvant chemotherapy based on response of primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer. 1982;49:122139.,Rosen：T方案,最早的新辅助化疗 III、IV级-T5方案 I、II级-T4+CTX,COSS/IOR,35年修订，coss-77，80，86，91，96，2002 在九十年代COSS-86，引进了IFO， 10年DFS66%，OS72%,Jaffe：TIOS方案,始于八十年代 DDP经动脉给药，疗效好于HDNMTX 疗效与DDP疗程数和DDP累计量有关 术后强化化疗
13、可提高术前化疗反应差的患者的生存率 可提高保肢率 区分术前化疗疗效差的患者，给与个体化的剂量强度，可提高生存率,JST 方案,术前化疗4个疗程 约2个月 MTX8-12g/m2 ，2疗程；Ifo 3g/m2，连续五天 临床、影像、病理评估化疗疗效 术后化疗1218疗程 时间约816个月 化疗反应好，继续术前方案，MTX、IFO为主，DDP，ADR使用 化疗反应差，二线药物,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,五年生存率的趋势,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,五年生存率,化疗的发展,有效的化疗药物：HDMTX、ADR、DDP、IFO、VP16 单药有效率 2040% 作用机制不同
14、 毒副作用不同,常用化疗药物,烷化剂：异环磷酰胺 抗代谢药物：甲氨蝶呤 抗生素类：阿霉素、楷莱 重金属类：顺铂、草酸铂 生物碱类：长春新碱 氮烯米胺,化疗的发展,化疗药物剂量强度（dose intensity) 在单位时间内,所给药物的剂量 单位时间内，不减少单一药物的剂量 对预后的影响比给与新药更重要 联合用药 作用机制不同，毒副作用不同 克服肿瘤细胞的异质性 减少耐药的产生，提高疗效,化疗的发展,给药方式 经静脉给药：ADR、HDMTX、DDP、IFO 经动脉给药：DDP 局部浓度高1.54倍 局部效果明显 可提高坏死率，预后？,化疗的发展,MTX作用机制 化学结构与叶酸相似，主要作用于S
15、期，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，不能形成四氢叶酸，影响核酸的合成 单药有效率20-30% 解救：CF、水化碱化、监测血药浓度 特殊副作用：过敏、剥脱性皮炎、中毒 骨肉瘤标本中还原型叶酸载体（RFC）大幅度减少 复发骨肉瘤标本中二氢叶酸还原酶（DHFR）明显多于原发骨肉瘤 经细胞膜被动转运，高血药浓度,Mechanisms of in osteosarcoma. Clin Cancer Res 1999;5:6217,化疗的发展,MTX（methotrexate) 剂量依赖性药物，大剂量疗效好于低剂量 最小峰浓度高于1000umol/L（4小时输注）700umol/L（6小时输注） 给药剂量至少8
16、-12g/m2 给与足量的水化 尿量至少2500ml/24小时，ph值7,Grem JL, King SA, Wittes RE et al. The role of methotrexate in osteosarcoma.J Natl Cancer Inst. 1988;80:62655. Bacci G, et al. Predictive factors of histologic response to primary chemotherapy in osteosarcoma of the extremity: study of 272 patients preoperatively
17、 treated with high-dose methotrexate, doxorubicin, and cisplatin. J Clin Oncol. 1998;16:65862.,Results from the COSS 80 Study. From Winkler, et. al. , JCO,Peak (4 Hr.) MTX Levels vs. DFS In Osteosarcoma,Peak (4 hr.) MTX Serum Levels 1200 microMolar,MTX如何用于临床呢？ 大剂量：是多少？ 能达到目的吗？ 安全吗？,MTX化疗,患者体表面积 身体的一
18、般状况：骨髓、肝功、肾功 方案实施： 水化：入量、尿量 碱化：ph值 给药后： 血药浓度、尿量 皮疹 发热 骨髓抑制,甲氨喋呤化疗方案,第一天：（水化碱化） 4. 5%GS 500ml 静点 5%GNS 1000ml 5%GS 500ml MTX 8g/m2 避光4-6h 15%KCL 10ml 5%GNS 500ml 5. 5%GS 1000ml 3. 5%NaHCO3 200ml15%KCL 10ml 凯西莱 0.3 测MTX血药浓度0,24,48,72h 5%NaHCO3 200ml 6. 5%GNS 1000ml 第一天起：（共四天） 第二天： 15%KCL 10ml 1. 小苏打 1
19、.0 tid po. 1. 5%GS 500ml 7. 5%NaHCO3 200ml 别嘌呤醇 200mg tid po.5%GNS 500ml 8. NS100ml欣贝5mg 2. 记24小时尿量15%KCL 10ml 测尿PH值，尿比重 2.5%NaHCO3 100ml 第三天：（水化碱化） 3.甲酰四氢叶酸钙 （CF）12mg imQ6H(从MTX滴完 6-8h起 共12次 3.长春新碱 2mg 1. NS100ml欣贝5mg 0.9%NS 10ml 小壶 2. 5%GS 1000ml 凯西莱0.3,化疗的发展,ADR 化学结构与柔红霉素相似，可嵌入DNA的相邻碱基对之间，使DNA裂解，
20、阻碍DNA和RNA合成，对S期敏感，各期都有作用 剂量依赖性，70mg/m2 疗效更好 终生限量 450mg/m2 毒副作用：心毒性 未见多数文献报告阿霉素的替代药物,Smith MA et al. Influence of doxorubicin dose intensity on response and outcome for patients with osteogenic sarcoma and Ewings sarcoma. J Natl Cancer Inst. 1991;83:146070.,阿霉素化疗方案,5%GNS 500ml 5%GNS 1000ml 阿霉素 30mg/m
21、2 静脉小壶 Vit C 2.0 5%GS 500ml 15%KCL 10ml 凯西莱 0.3 NS100ml 欣贝5mg Qd 瑞安吉10g ivgtt Qd（果糖二磷酸钠） 连续三天 (大于18岁可用凯西莱，否则改用 甘利欣30ml) （医保患者须肝功高方可用凯西莱，且用量为0.2克）,化疗的发展,DDP 金属铂的络合物，与DNA链上的碱基作用，使模板不能正常复制，抑制癌细胞分裂，是细胞周期特异性药物 草酸铂是第三代铂类药物，无肾毒性，神经毒性为剂量限制性毒性 可动脉灌注给药 毒副作用：肾毒性，需水化利尿，神经毒性，禁冷物 Carboplatinum肾毒性和耳毒性减小，但能否替代顺铂尚存争
22、论,Ferguson W, et al. Carboplatin in the treatment of newly diagnosed metastatic orunresectable osteosarcoma: a Pediatric Oncology Group study. Proc Am Soc Clin Oncol. 1996;15:A1678.,顺铂化疗方案,第一天 8. 10%GS 1000ml 5. 5%GNS 1000ml 1. 5%GS 1000ml 15%KCL 10ml 15%KCL 10ml15%KCL 10ml 9. 5%GNS 1000ml 6 乐凡命 250
23、ml 2. 0.9%NS 100ml 15%KCL 10ml 第三天甲强龙 80mg 10. NS100ml欣贝5mg 1. 5%GS 500ml 3. 20%甘露醇125 ml 快滴 凯西莱 0.3 4. 5%GS 500ml 或 0.9%NS 500ml 第二天 2. 速尿 20mg 小壶艾恒130mg/m2 顺铂 100mg/m2 1. 5%GS 1000ml 3. 5%GNS 1000ml 5. 20% 甘露醇125ml 快滴 凯西莱 0.3 15%KCL 10ml 6. 5%GS 500ml 2. 速尿 20mg 小壶 4. 乐凡命 250ml凯西莱 0.3 3. 10%GS 100
24、0ml 5 NS100m5mg Qd 7. 速尿 20mg 小壶 15%KCL 10ml (记24小时尿量三天，4 NS100ml欣贝5mg 大于2800ml/天),BCD（bleomycin,cyclophosphamid,dactinomycin) 早期文献报告对转移性骨肉瘤治疗中有效 随后文献不能进一步证实单一用BCD时，有很好疗效，在以后的方案中很少再采用BCD,Pratt CB, Epelman S, Jaffe N. Bleomycin, cyclophosphamide,and dactinomycin in metastatic osteosarcoma: lack of tu
25、mor regression in previously treated patients.Cancer Treat Rep. 1987;7:4213,化疗的发展,化疗的发展,IFO 是CTX的同分异构体，作用机制同CTX，但抑瘤活性强 氮芥类，先在肝脏线粒体酶类作用下，转化为4-羟环磷酰胺和醛磷酰胺，再进入肿瘤细胞成为具活性的磷酰胺氮芥，发挥细胞毒作用 特殊副作用：出血性膀胱炎（美斯纳）,异环磷酰胺化疗方案,1. 林格1000ml 4. 5%NaHCO3 250mlIFO 3 g/m2 5. NS100ml 欣贝5mg QD 2. 10%GS 1000ml 6. 美斯纳 600m 静脉小壶
26、凯西莱 0.3 ( 每天第0，3，6，9小时） 3. 5%GNS 1000ml 连续五天Vit C 2.0 15%KCL 1,化疗的发展,IFO 对原发骨肉瘤和转移骨肉瘤均有良好疗效 有明确的剂量依赖性 剂量要求：12-18g/m2 疗效差 10g/m2,Harris MB, et al. Treatment of osteosarcoma with ifosfamide: comparison of response in pediatric patients with recurrent disease versus patients previously untreated. A Ped
27、iatric Oncology Group Study. Med Ped Oncol. 1995;24:8792.,化疗的发展,辅助化疗的意义 消灭远隔微小转移灶 抑制局部复发的有效性尚未证实未达到满意的外科边界时，术后化疗的作用有限,化疗的发展,新辅助化疗的意义 消灭全身微小转移灶 使肿瘤缩小，利于保肢 评估化疗的疗效 指导化疗方案的调整 改变肿瘤分期,影响化疗疗效的因素,正确诊断 化疗前应有完善的检查、正确的分期、检查标准化（局部、全身） 医源性的治疗不规范 患者的个体化因素,影响化疗疗效的因素,正确诊断 错误的诊断导致肿瘤切除的外科边界不足，需及时修正，即使给与高强度的化疗，不能改善预后
28、。,影响化疗疗效的因素,正确诊断 化疗前应有完善的检查、正确的分期、检查标准化（局部、全身） 术前检查：X片、增强CT、或 ；病灶活检、正确分期,影响化疗疗效的因素,正确诊断 化疗前应有完善的检查、正确的分期、检查标准化（局部、全身） 医源性的治疗不规范 患者的个体化因素 药物转运障碍 药物代谢过度 靶酶的改变 DNA修复 多药耐药基因过度表达,化疗对外科治疗的影响,伤口愈合延迟，异体骨愈合延迟，伤口引流多、术后感染,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,北京积水潭医院骨肉瘤的治疗,骨肉瘤保肢的适应症,不因保肢治疗减低生存率 化疗有效的恶性肿瘤IIB、IIA 肿瘤不侵及重要血管神经 有足够的软组织覆盖或可重建软组织覆盖 保肢的功能优于义肢 有方法避免肢体不等长的儿童保肢 III期姑息保肢 保肢复发率低于510%,化疗是影响生存的关键，避免过于复杂的外科治疗而延误化疗。 截肢也是恰当的选择,化疗在骨肉瘤治疗中的地位,骨肉瘤的治疗是综合治疗 外科治疗必不可少 化疗是外科治疗成功的保障 降低局部复发率 提高保肢率 稳定或提高生存率,化疗是全新的领域,骨肉瘤诊治水平的提高需要多学科合作 化疗方案的实施 各种药物的选择 护理工作的保障共同努力 共同提高,谢谢！,
