1、重组人白介素11在血小板减少 领域的临床研究进展,齐鲁制药有限公司 于海玲 2013年6月25日,血小板减少症病因,血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板减少症按病因分为： 血小板破坏与消耗增加： 免疫性血小板减少症（ITP） 弥散性血管内凝血（DIC） 肝素诱发的血小板减少症（HIT） 其他药物诱发血小板减少症 血小板生成减少 AA，AL，放化疗骨髓抑制，感染 血小板分布异常：脾亢,阮长耿. 血小板减少症的研究进展. 中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编;2004年,血小板减少症的治疗,病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等 血小板输注：2007-2009年美国ASH有
2、关血小板输注： 预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数10109/L。化疗、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征)引起的血小板减少 治疗性血小板输注仅推荐用于有严重出血或预期有侵入性的介入操作时 -脑部手术时要求血小板计数不低于100109/L-其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50100109/L水平 血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化，如白介素-11 其他,IL-1 IL-3 IL-6 白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag
3、，Promacta） 巨核细胞生长因子（MGDF） 5-HT,血小板生长因子,FDA仅批准3个产品上市,特比澳,产生中和性抗体，与内源性TPO交叉反应 III期临床对74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者（4%）于给药后第21天和第28天的血清中检测出低滴度（1:5）中和抗体 诱导血小板活化，引起高凝倾向 使用TPO后，患者血小板数量增加、凝血活性增强、血小板功能改变。Fanucchi等已连续报道了数例使用rhTPO发生深静脉血栓，高凝状态患者禁用 骨髓网状纤维增生,特比澳说明书,白介素-11多效性细胞因子,选择巨和粒的理由： 升高血小板，延缓骨髓脂肪化进程、无血栓、无中和抗体风险,
4、血小板生成促进因子在巨核系血小板生成各阶段的作用图,武警上海市总队医院, 重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素-11 治疗肿瘤患者血小板减少症的疗效比较, 实用肿瘤杂志2010年第25卷第3期,rhTPO、rhIL-11这两种因子增加血小板作用的靶细胞不同 rhTPO组血小板开始恢复时间略早于rhIL-11组，但巨和粒停药后血小板数更稳定，两组在血小板减少持续时间没有显著差异 提示二者总体升血小板效果无差异,rhIL-11剂量耐受性试验,16例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗 rhIL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p0.05） 外周血骨髓巨核细胞染色体倍数检测显示，剂量25g/k
5、g时，巨核细胞倍数大大增加，血小板数明显增多 rhIL-11药物最大耐受剂量(MDT)为75g/kg，ONS指南推荐剂量为50g/kg 侯明教授探索：rhIL-11 4.5mg剂量起效更快，起效时间提前,Michael S. Gordon, Worta J. et al. A Phase I Trial of Recombinant Human Interleukin-11 in Women With Breast Cancer Receiving Chemotherapy. Blood, Vol 87, No 9 (May 1). 1996: pp 3615-3624,days of tre
6、atment （circle 0）,mg/dl,巨和粒治疗白血病 化疗所致血小板减少,重组人白介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复影响的临床观察,研究终点： 评估急性白血病患者首次诱导化疗后血小板恢复的有效性和安全性,沈志祥, 等. 重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响. 中华血液学杂志, 2006, 3 (27): 190-192.,rhIL-11 50g/kgd，SC，14d或至两次血常规检查PLT100109/L,化疗疗效,经过1个疗程的标准方案诱导化疗，试验组和对照组的化疗有效率差异无统计学意义 提示rhIL-11的应用对于提高初发急性白血病患者的
7、化疗效果无作用,沈志祥, 等. 重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响. 中华血液学杂志, 2006, 3 (27): 190-192.,化疗有效组血小板增幅显著，化疗无效组无差异对于化疗无效组患者，及时应用rhIL-11可能在一定程度上加速血小板数量的恢复，有利于患者及时开始和耐受第2个疗程的化疗,IL-11治疗后血小板恢复的疗效比较,沈志祥, 等. 重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响. 中华血液学杂志, 2006, 3 (27): 190-192.,重组人白介素-11对急性髓性白血病巩固化疗血小板 输注的随机、对照、双盲II/III期
8、多中心临床试验,急性髓性白血病患者首个完全缓解后行巩固化疗后 （n=73）,安慰剂（n=37）,试验组 rhIL-11（n=36）,1:1随机,研究终点： 评估白介素-11对血小板输注依赖性的影响,Kensuke Usuki, at el. A Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled LatePhase II/IIIStudy of Recombinant Human Interleukin 11 in Acute Myelogenous Leukemia. International Journal of HEMATO
9、LOGY, 2007;85:59-69.,化疗后24小时内rhIL-11皮下注射，连用14d 化疗方案为BHAC-EDM或MA方案,研究结果,Kensuke Usuki, at el. A Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled LatePhase II/IIIStudy of Recombinant Human Interleukin 11 in Acute Myelogenous Leukemia. International Journal of HEMATOLOGY, 2007;85:59-69.,白介素-11能
10、够降低血小板输注的依赖性，减少化疗所致感染的发生率,Disease-free survival and Overall survival,中位随访至第14.5个月，试验组中位DFS为12.0个月 (95% CI, 8.0-16.0个月），安慰剂组 DFS为12.0个月(95% CI, 8.0-14.0个月) ，P =0.96，提示白介素-11不能显著延长DFS,Kensuke Usuki, at el. A Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled LatePhase II/IIIStudy of Recombinant
11、Human Interleukin 11 in Acute Myelogenous Leukemia. International Journal of HEMATOLOGY, 2007;85:59-69.,试验组中位生存期为15个月（95% CI, 11.0-19.0 个月)，安慰剂组为 15.0个月 (95% CI, 10.0-18.0个月), P =0.60，提示白介素-11不能显著延长OS,巨和粒治疗ITP,ITP诊治中国专家共识修订版流程图,病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿系列、 APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等,ITP,紧急治疗：血小板输注、 IVIg、
12、大剂量激素、Fa,观察,BPC30109/L,BPC10109/L,无出血,严重出血或存在出血风险,一线治疗：糖皮质激素（HD-Dex 或泼尼松）或IVIg,二线治疗：硫唑嘌呤（Azathioprine）环孢素（Cyclosporin A）达那咗（Danazol）抗CD20单克隆抗体（Rituximab）脾切除（Splenctomy）促血小板生成药物长春碱类（Vinca alkaloids ),非常规治疗：环磷酰胺（Cyclophosphamide）联合化疗（Combination chemotherapy）霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil）干细胞移植（ HSCT ）,BP
13、C30109/L，无出血,BPC30109/L，有出血,诊断再评估 骨髓、MAIPA,观察,BPC30109/L，有出血,BPC30109/L，无出血,BPC30109/L，有出血,BPC10109/L，无出血,观察,白介素-11治疗慢性难治性特发性 血小板减少性紫癜的临床观察,陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.,经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗或切脾无效的慢性难治性ITP 患者（n=32）,IL-11 50g/kgd, SC, 14d。 若血小板达正常或者明显副反应，未达14
14、 d停药,研究终点：疗效和安全性 患者基线特征： 男20例，女12例 年龄2367岁，中位数45岁 疗程6个月 经正规糖皮质激素和免疫抑制剂(长春新碱，大剂量静脉用丙种球蛋白)治疗或者切脾无效,研究结果血小板计数的动态变化,陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.,观察2个月，总的有效率24例(75%)： 显效4例(12.50%) 良效18例(56.25%) 进步2例(8.25%) 无效8例(25.00%) 血小板虽有回落，但仍显著高于基础值,利妥昔单抗作用机制,清除CD20+B
15、细胞克隆 增加Treg细胞数量，改善其功能,利妥昔单抗治疗难治性ITP,国外研究显示标准剂量利妥昔单抗治疗ITP 有效率：60%左右; 缓解后可长期维持，且复发后再次用药仍可有较高的有效率; 不足之处：起效较缓慢，中位起效时间为5.5周，其间严重血小板减少的患者存在较大出血风险。当前通用的标准剂量为375mg/m2 qw4，治疗费用相对高昂,Haematologica. 2008;93(6):930-3 Haematologica. 2005;90(2):281-3,利妥昔单抗治疗ITP,Francesco Zaja , etal. Eur J Haematol. 2010;85(4):329
16、-34,结论：低剂量rituximab 治疗ITP的疗效与标准剂量rituximab的疗效相似，但起效稍慢,IL-11+小剂量Rituximab，一种新的解决方案？,立题依据,利妥昔单抗可以去除B细胞，相当于药物切脾，rhIL-11可以促进血小板生成，机制上二者互补； 从作用的时间窗上看，利妥昔单抗起效慢，起效时间约为35天，起效前血小板很低，出血风险较大。采用rhIL-11治疗，起效非常快，使用后相当一部分患者血小板很快就有反应，所以作用时间窗上也是互补的； 2个药物作用机制互补，作用时间窗互补，因此，rhIL-11联合利妥昔单抗可能克服利妥西单抗起效缓慢缺憾，规避出血风险，成为潜在的合理用
17、药选择,重组人白介素-11（rhIL-11）联合小剂量利妥昔单抗治疗激素无效/复发原发免疫性血小板减少（ITP）的多中心临床研究 （INCRITOP，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01317966）,2011年1月13日召开启动会,研究结果,目前共入组44例患者，已完成治疗共28例患者，正在接受治疗的共16例患者 25例患者可评估疗效，CR 11例，R 9例，NR 5例，总有效率80%,患者的一般临床资料,血小板数值动态变化及中位数,起效时间,中位起效时间D11,疗效维持时间（中位数）,CR组：7个月（40天-11个月） R组：83天（2个月-9个月） 总
18、疗效维持时间：5个月（40天-11个月）,疗效维持,15例PLT30109/L，其中11例超过100109/L 5例复发：2例达到CR后分别维持了40天和2个月复发，其中1例患者复发后行脾切除术，再次达到CR，且维持至今；3例达到R后分别维持了60天、75天和90天复发,不同疗效组与年龄关系,CR组中位年龄是32.5岁（范围16-65岁） R组中位年龄是49岁（范围20-64岁） NR组中位年龄是33.5岁（范围26-67岁）,不同疗效组与病程关系,CR组病程中位数：5.5个月（范围1个月-5年）； R组病程中位数：28个月（范围2个月-9年）； NR组病程中位数：6年（范围3年-11年）。,
19、巨和粒在AA领域的应用,rhIL-11治疗AA的机理,再生障碍性贫血的发病机制通常概括为“种子、虫子和土壤”学说。 研究认为一方面造血微环境的异常免疫导致造血前体细胞衰竭，另一方面干祖细胞的异常继发造血微环境功能紊乱IL-11协同IL-3、SCF等因子能够促进原始祖细胞的增殖，在造血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境IL-11可作用于T细胞，介导免疫抑制效应IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存活期，延缓骨髓纤维化进程，这对于AA患者具有重要的意义,重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察,再生障碍性贫血血 小板减少患者(n=94),rhIL-
20、11治疗 25ug/kgd或50ug/kgd，SC，连用14-21日，每月为一个疗程，重复三个疗程,用药方法： 治疗期间，如连续2次血常规检查血小板计数100109/L，即终止临床试验，但希望患者能继续。 治疗期间，当血小板计数20109/L时，输注单采血小板。如具体情况需要，可以输注血球及其他细胞生长因子等 急、慢性AA患者可使用其它治疗AA的药物，但不能使用其它rhIL-11制品 研究终点：有效性、安全性,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,研究结果,血小板计数变化： 治疗前的中
21、位血小板计数11（1-30）109/L 一个疗程后的中位血小板计数18（2-106）109/L 两个疗程后的中位血小板计数33（3-110）109/L 三个疗程后的中位血小板计数51（2-124）109/L血小板输注单位变化 第一个疗程输注的单采血小板计数为8.5（4-14）单位 第二个疗程输注的单采血小板计数为7（1-12）单位 第三个疗程输注的单采血小板计数为5（0-9）单位,血小板计数上升,血小板输注需求下降,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,出血症状和体征变化,出血症状和体
22、征（皮肤、黏膜和内脏）得到了显著改善,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,疗效评估,王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察.中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711.,巨和粒治疗口腔粘膜炎,放化疗所致口腔黏膜炎,大剂量放疗和（或）化疗、造血干细胞移植预处理所致口腔黏膜炎（OralMucositis,OM），在77%的患者中发生1,1.GarfunkelAA.OralmucositisThesearchforasoluti
23、on.NEnglJMed,2004,351(25):2649,主要表现为口腔黏膜红斑、溃疡、坏死及假膜 引起疼痛、感染、营养不良 影响患者生存质量和对治疗的依从性 严重者可导致治疗计划中断,白介素11作用机制1：下调炎症反应,上皮细胞可表达IL-11和IL-11R 在某些受损组织中，上皮细胞分泌大量的IL-11，可能参与了受损组织的炎症反应，IL-11能够选择性地降低促炎症因子TNF-、IL-1和干扰素等的表达，通过免疫调节作用调节巨噬细胞和T细胞的活性，减少多种前炎性介质的出现,白介素11作用机制2：维持上皮细胞动态平衡,Representative light photomicrograp
24、hs of colonic specimens obtained from HLA-B27 transgenic rats treated orally with enteric-coated rhIL-11 (A) or placebo (B) for 2 weeks. A, treatment with rhIL-11 reduced the inflammatory cell infiltrates and restored normal crypt architecture. H&E stain, original magnification, 200. B, in the place
25、bo-treated animals, large areas of inflammatory cell infiltrates are seen and disruptions of the normal crypt structure are apparent. H&E stain, original magnification, 200.,IL-11通过抑制细胞凋亡和提高小肠中绒毛干祖细胞的有丝分裂活性，明显促进照射后小鼠小肠上皮细胞从静止期进入细胞周期，加速DNA合成及有丝分裂的进程，促进细胞增殖，抑制凋亡 IL-11可明显减轻大剂量甲氨蝶呤诱发的小肠黏膜炎的严重程度，缩短病程,巨和粒
26、治疗上皮溃疡,日本血液和肿瘤学会认为白介素-11能显著改善患者口腔溃疡症状，白介素-11做漱口水在日本非常流行，日本也将白介素-11制作成软膏或喷剂使用 傅深1、张雪花2等采用rhIL-11配液进行口腔含漱或口腔喷雾治疗口腔溃疡，取得较满意的疗效 马军教授采用rhIL-11软膏治疗大剂量甲氨蝶呤所致黏膜溃疡，包括口腔溃疡，外阴、肛门皮肤黏膜溃疡，常规干预 任汉云教授造血干细胞移植患者，rhIL-11口腔喷雾用,黄引芳, 傅深, 等. 白介素-11预防和治疗头颈部肿瘤放疗导致的口腔粘膜反应的效果观察. 国际肿瘤学杂志2010年9月第37卷第9期. 张雪花, 王秀芬, 邓牡红. 白介素-11治疗化
27、疗所致口腔溃疡的疗效观察. 现代护理, 2005, 11 (22) : 1872-1873.,巨和粒配制方法,制备及用法： 漱口液：生理盐水50-100ml中加入rhIL-11 1.5mg摇匀，保存在2-8冰箱内，当日配液当日使用，每日多次含漱，4个关键时点必须用药(三餐前及睡前，2min)，半小时内不得进食或饮水 浓缩液：20ml注射用水（甘油）中加入rhIL-11 1.5mg配置高浓度液体，用棉棒或喷雾瓶至疮面处 可以考虑应用少量利多卡因或冰片止痛或消炎稳定性好，冷藏及室温条件下，24小时内活性无改变,小 结,血小板计数和rhIL-11的关系,Monica Bha. The role of
28、 interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15,rhIL-11往往注射 59 天左右血小板数量开始上升，停止给药后连续 7 天血小板仍继续上升并于 14天内恢复至基数水平 血小板对rhIL-11的应答时间为5-9天 为获得临床最高效，rhIL
29、-11尽早使用，尽早获益，推荐化疗6小时候即可使用，至少使用7天白血病化疗的一级预防应用,巨和粒二级预防,IL-11的二级预防用药，是指在前一周期化疗后出现III/IV度血小板减少症患者，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用IL-11的方法 IL-11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的 前一周期化疗后发生III/IV度血小板减少、下一疗程化疗结束后伴有血小板下降趋势的患者，须在化疗后6-24小时皮下注射IL-11，每天1次，至化疗抑制作用消失并且血小板100109/L时停药 在下一周期化疗开始前2天停药,1. 马军. 重组人
30、白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识. 中华肿瘤杂志, 2010; 32(12): 948-950.,共识推荐有指征的治疗,化疗所致白血病/淋巴瘤血小板减少,无活动性出血症状,有活动性出血症状,PLT介于（1050）109/L,PLT10109/L,PLT50109/L,使用rhIL-11,血小板输注rhIL-11 或rhIL-11,血小板输注rhIL-11,1.马军. 重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识. 中华肿瘤杂志, 2010; 32(12): 948-950.,rhIL-11治疗白血病/淋巴瘤化疗所致血小板减少症流程图,美国 ONS指
31、南（2009V3）推荐IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症治疗首选用药 标准剂量：50ug/kg,rhIL-11不良反应,心房扑动与心房颤动（Atrial Flutter and Atrial Fibrillation）研究报道1，IL-11会增加中老年患者心房纤维颤动发生的频率，且呈年龄依赖性，年龄越大，发生率越高 Several reports have indicated that the prevalence of AF increases with age, commencing after the age of 40, with a sharp increase afte
32、r 65既往应用蒽环类药物的患者，需密切监视（ONS 2009V3） 对心功能低下的患者，建议减少rhIL-11每天用量2,Age-Dependent Atrial Remodeling Induced by Recombinant Human Interleukin-11: Implications for Atrial Flutter/Fibrillation,傅强, 王雅杰, 等. 重组人白介素-11治疗吉西他滨引起肿瘤患者血小板 减少的临床观察. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2008, 15: 284-288.,rhIL-11不良反应,rhIL-11的大部分不良反应均为I/II度，多数为一过性 乏力（23%） 关节肌肉酸痛（12.5-20%） 体液潴留（10-15%）：白介素11用药过程中需监测体重。如在3天内体重增加2kg以上，提示已有水钠潴留，即隐性水肿，此时可给予利尿剂进行治疗，并监测电解质平衡 心动过速（12.5%） 发烧（3.1-6.3%）：最高不超过39度 III/IV度不良反应需停药 使用期间应监测体重、浮肿、胸腹腔积液等,谢 谢,
