1、巨人症 肢端肥大症,罗伯特沃德洛 2.72 (1918-1940) 无可争议的 最高的人 8岁-1.88 10岁-1.98 14岁-2.24 快速长高的 原因是脑垂体瘤,中国近代史上著名巨人传言达到3.19米的清代人詹世钗(1841-1893) 1880年摄于香港 未经过现代医学考证,曾金莲 2.48 世界女子身高最高纪录 1964年生于湖南 14岁时2.34米 15岁查出垂体瘤 1982年去世，年仅18岁。垂体瘤出血。,姚德芬 2.36 1972-2012 安徽舒城 15岁身高2.05 1987年视力下降，确诊垂体瘤 2006瑞金医院,苏丹克森 2.47 2009年26岁的土耳其人克森成为“
2、世界第一高人”。 10岁患上巨人症，此后身高便迅速增长，直到2008年成功摘除体内肿瘤,孙明明 2.36 1983出生于黑龙江 2005年确诊垂体瘤 2006年接受了脑垂体肿瘤切除手术,刘丽 2.08 1990出生在湖南 郑海霞第二 2005年出现视力模糊、头疼，确诊垂体瘤，曾行伽马刀治疗,肿瘤、增生,分泌增多,分泌减少,抵抗,自身免疫,出血、损伤,合成 分泌 功能,巨人症 肢端肥大症 内分泌下丘脑垂体疾病,内分泌,内分泌疾病,巨人症/肢端肥大症生长激素 垂体GH瘤 闭经泌乳PRL垂体PRL瘤 库兴综合征皮质醇垂体ACTH瘤 甲亢甲状腺激素Grave病 甲减甲状腺激素 桥本甲状腺炎,病理诊断
3、（部位、性质）,功能诊断,病因诊断,生长激素持久过度分泌引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大，以及内分泌代谢紊乱。 发生于青春期前、骺部未融合者为巨人症； 发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症； 少数青春期起病，成年后继续发展形成肢端肥大性巨人症。,一、定义,巨人症Gigantism,Gigantism一词源于希腊神话故事里的巨灵之神（Gigantes），身材巨大 青春期前由于体内生长激素的过度分泌，出现身高的过度生长，即使过了生长发育阶段仍然继续生长而形成的一种病症。 男性身高大于2.0m，女性身高大于1.85m,巨人症Gigantism,是一种罕见的临床疾病。 表现为儿童期过度生长，身材高
4、大，四肢生长尤速，食欲亢进，臂力过人，晚期（衰退期）体力日渐衰弱。 青少年时期长得很高，被运动队选中，体检时发现垂体瘤。,肢端肥大症Acromegaly,发病在青春期以后，骨骺已融合时 长期过度分泌的生长激素导致全身软组织、骨和软骨过度增生 表现为面容改变、手足末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变,肢端肥大症Acromegaly,本病并不罕见，占垂体瘤中第二位。 美国患病率为每100万人群中有40-60例。 我国目前尚没有准确的流行病学数据。 起病隐匿，发病迟缓，手脚长大，不易察觉 后期出现严重并发症，如失明、心脏病、脑血管疾病、糖尿病。,生长激素分泌过多 垂体性：90%，包括GH细胞腺瘤
5、或增生、GH和PRL混合细胞瘤、促催乳生长激素细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病型的组成部分。 垂体外性：罕见，包括异位GH分泌瘤(如胰腺癌、肺癌)，GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等)。 绝大多数由垂体瘤分泌过多GH所致。,二、病因及发病机制,垂体瘤发生的机制不明 原发于垂体本身的改变：兴奋性 G 蛋白的调节亚单位发生点突变，而使腺昔酸环化酶自动激活，通过 cAMP 使蛋白磷酸化及细胞生长和分化，导致生长激素分泌瘤的发生。 继发于下丘脑功能调节失常： 大多垂体瘤直径 10mm 。 由于 GH 分泌过多，继而使 IGF-1 产生过多，引起骨和软组织增生
6、过度和代谢异常。,二、病因及发病机制,生长激素 Growth Hormone (GH),191个氨基酸，相对分子质量22124道尔顿。 呈脉冲式分泌 受下丘脑激素调节 还受性别、年龄和昼夜节律的影响。,MRF MIF,MSH,下丘脑调节肽 9种,促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 促甲状腺激素释放激素 TRH 促性腺激素释放激素 GnRH 生长激素释放激素 GHRH; 生长激素释放抑制激素 GHRIH(生长抑素,SS） 催乳素释放因子 PRH; 催乳素释放抑制因子 （多巴胺 dopamine）PIH 促黑素细胞激素释放因子MRF; 促黑素细胞激素释放抑制因子 MIF,作用：调节腺垂体激素的合成释
7、放,somatostatin,垂体激素,生长激素(GH) 催乳素(PRL) 促甲状腺激素(TSH) 黄体生成素(LH) 卵泡刺激素(FSH) 促肾上腺皮质激素(ACTH) 促黑素细胞激素(MSH),生长激素促生长作用,直接作用于细胞发挥生物效应 间接作用：大部分功能通过刺激肝脏及周围组织分泌胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)介导。 促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质的合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发育。,生长激素促生长作用,生长激素分泌过多如果骨骺尚未闭合，引起全身各部过度生长，骨骼生长尤为显著-巨人症如果骨骺闭合，长骨不再
8、生长，将刺激肢端骨、面骨、软组织等增生-肢端肥大症 生长激素分泌过少，生长发育迟缓，身体长得特别矮小-侏儒症,生长激素调节代谢作用,促进蛋白质合成； 促进氨基酸进入细胞，增强DNA、RNA的合成，呈氮的正平衡； 加速脂肪分解； 促进肝脏葡萄糖的释放和抑制肌肉对葡萄糖的利用，因此升高血糖,单纯的巨人症较少见，成年后半数以上继发肢端肥大症 常始于幼年，生长较同龄明显高大，持续长高直至骨骺闭合，身高可达2m或以上，肌肉发达、臂力过人，性器官发育较早，血糖偏高，少数患者有垂体性糖尿病。,三、临床表现（一）巨人症,当患者生长至最高峰后，逐渐开始衰退，表现精神不振，四肢无力，肌肉松弛，毛发脱落，性欲减退，
9、外生殖器萎缩，体温下降，心率缓慢，血糖降低。 多数可因心血管疾病死亡。,三、临床表现（一）巨人症,男女比例约为1：1 平均年龄在31岁40岁 起病隐匿，缓慢进展 主要决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌状况以及对正常垂体组织压迫的影响。 垂体肿瘤局部压迫和GH过度分泌,三、临床表现（二）肢端肥大症,1. 垂体肿瘤压迫症状 常为大腺瘤 头痛：多数患者诉头痛，早期压迫鞍隔、硬脑膜或血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期影响脑脊液循环而致颅内压升高； 视物模糊、视野缺损、复视：垂体肿瘤对视神经或血管的压迫，视神经萎缩导致视力障碍。视交叉被压，导致视野缺损；,三、临床表现（二）肢端肥大症,1.
10、垂体肿瘤压迫症状 腺垂体功能减退症：压迫正常垂体，引起促性腺激素（LH、FSH）、TSH、ACTH分泌减少等； 高PRL血症：压迫垂体柄及垂体门脉系统，使PRL抑制素不能到达腺垂体，常有闭经、溢乳 下丘脑功能障碍：肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群，食欲亢进、肥胖、睡眠障碍、体温调节异常、尿崩症及颅内压升高等表现,三、临床表现（二）肢端肥大症,2. GH过度分泌表现 骨、软骨和软组织生长过度 特殊面貌： 颜面皮肤及软组织增厚，头围增大，额部多皱折，眉弓和颧骨过长，唇肥厚，鼻宽舌大，下颌增大前突，牙齿稀疏，咬合困难,三、临床表现（二）肢端肥大症,2. GH过度分泌表现 声带变粗厚，发音低
11、沉 手脚粗大肥厚、手指足趾变粗 皮肤粗糙增厚，色素沉着 皮脂溢出，多汗，毛发增多,三、临床表现（二）肢端肥大症,2. GH过度分泌表现 骨关节病和关节痛发生率较高。 足跟垫增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。 腕部软组织增生，压迫正中神经，引起腕管综合征。 腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。,三、临床表现（二）肢端肥大症,3. 并发症 预后较差，病残和死亡率较高，平均寿命减少10年 （1）糖代谢紊乱： 表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29%45%）乃至继发性糖尿病（10%20%）。 （2）肺部疾病： 肺功能异常，上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染和呼吸困难，睡眠呼吸暂停综合征。,三、临床表现（二
12、）肢端肥大症,（3）心血管疾病： 心肌肥厚、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。 （4）其他并发症： 肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。 高磷血症，与肾小管磷再吸收增加有关。 骨转换增加，导致骨质疏松。 结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂增多相关。,三、临床表现（二）肢端肥大症,1. 血清GH水平 正常人GH脉冲式分泌，具昼夜节律性，峰值可高达30ug/L，峰谷多小于0.2ug/L，正常人在运动、应激及低血糖时，GH明显升高。 患者GH分泌丧失昼夜节律，24小时总GH水平增高。 基础血浆GH测定：正常血浆GH 05g/L，510g/L时结合临床可以考虑肢端肥
13、大症，10g/L则诊断价值大。 患者随机GH通常保持在2-10ug/L，与正常人的GH脉冲式分泌难以区分。 随机GH价值有限，且不能反映病情的活动程度。,四、辅助检查,2. 血IGF-1 IGF-1半衰期长，浓度较为稳定，可以反映测定前24h分泌的GH的生物作用； 绝大部分患者IGF-1浓度增高； 能可靠的反映慢性GH过度分泌，是诊断本病的重要指标。 血清IGF-1水平的正常值随人性别和年龄不同而变化。 高于同龄、同性别正常人均值2个标准差以上，判断为水平升高。 美国麻省总医院报道：2539岁为114492ng/ml;4054岁为90360ng/ml;54岁以上为71290ng/ml。 肢端肥
14、大症时IGF-I升高约10倍，与正常人不重叠。,四、辅助检查,3.血IGF结合蛋白-3（IGFBP-3） 在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。 在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血IGFBP-3比IGF-1更有价值。 大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为24mg/L，而病情活动的本病患者常超过10mg/L。,四、辅助检查,4. 葡萄糖负荷试验-葡萄糖抑制生长激素试验 临床确诊最常用的试验，亦为判断疗效的依据。 原理：下丘脑GH神经元上存在调节GH分泌的糖受体，葡萄糖负荷后，通过下丘脑糖受体抑制GHRH的分泌或兴奋生长抑素(SS)的分泌，使垂体GH的分泌减少。 3小时OGTT试验：
15、患者口服75g葡萄糖，分别于0min，服葡萄糖后30、60、120和180min采血测血糖和GH浓度。,四、辅助检查,4. 葡萄糖负荷试验 检测血糖是为了判断糖负荷试验是否达到要求，如果血糖峰值超过空腹值的50%，说明已达到糖负荷要求； 此时如GH谷值水平降至1.0ug/L(0.047nmol/L)，判断为被抑制，可以基本排除。 本病GH呈自主性分泌不受抑制，多数患者GH水平对葡萄糖无反应或不能抑制到1ug/L以下,四、辅助检查,5.其他动态试验 GHRH兴奋试验 不能改变 GH 水平 TRH兴奋试验 GH 反常升高（正常人无GH分泌反应，垂体GH瘤细胞不成熟） GnRH兴奋试验 GH 反常升
16、高 多巴胺抑制试验 多巴胺(通过下丘脑)间接促进GH分泌，GH瘤多巴胺后GH分泌受抑制 精氨酸抑制试验 精氨酸通过抑制SS使GH分泌增加，GH瘤表现为抑制反应。 对诊断有一定价值，均不如口服葡萄糖抑制试验。,四、辅助检查,6.骨、软组织影像检查： 颅骨增厚、下颌骨升支伸长、体部前突； 手足骨末节指骨骨丛增生，并有手足骨增粗、骨皮质增厚、关节间隙增宽。 跟垫软组织增厚，X线测量大于23mm有临床意义。,四、辅助检查,7. 垂体肿瘤定位影像检查： 颅骨平片: 蝶鞍扩大，鞍底双重轮廓 垂体MRI和CT: MRI对垂体微腺瘤的发现、肿瘤大小及与临近组织关系上优于CT,四、辅助检查,8. 垂体外肿瘤定位
17、影像检查： 垂体外GHRH肿瘤十分罕见。 在MRI检查未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为垂体GH细胞增生时，应检查是否可能来自胸部、腹部或盆腔的非垂体瘤引起的生长激素释放激素（GHRH）分泌肿瘤。 多数GHRH分泌肿瘤可表达生长抑素受体，采用111铟或123碘标记的奥曲肽显像有助于诊断GHRH分泌肿瘤。,四、辅助检查,体征； 内分泌检查：GH 、IGF-I升高，葡萄糖抑制试验GH不受葡萄糖抑制； 影像学检查：鞍区占位。,五、诊断,特殊面貌： 面部增长变阔 眉弓及双颧隆起 巨鼻大耳 舌大唇厚 下颌突出 牙列稀疏,皮肤增厚 指趾粗短肥大,对怀疑肢端肥大症患者 首先应该做定性诊断（血GH随机值，葡萄
18、糖GH抑制试验，GH谷值和IGF-1）， 同时应做定位诊断（鞍区MRI或CT）。 应对垂体功能进行全面评估（FSH、LH、E2、T、血ACTH、 F、 TSH、 T3、 T4、 PRL等），同时进行并发症评估。,五、诊断,早期发现,及早就医、及早诊断，方能抓住最佳治疗时机。 儿童身高增长速度超过正常。 成人鞋号越来越大，面容改变、声音低沉、手脚粗大、皮肤粗糙。,（一）体质性巨人 常有家族史，可能与遗传有关。身高虽然远远高于正常人，但身体各部发育较匀称。性发育无异常，骨龄无延迟，蝶鞍不扩大。血浆GH不增高，无代谢障碍。,四、鉴别诊断,姚明是巨人症吗？,身高2.26米，臂展只有2.20米 父亲身高
19、2.08米，母亲1.88米，姚明的身高在遗传正常范围内； 高强度运动，脚步灵活； 每年体检未发现过异样,鲍喜顺2.36 世界自然生长第一高人 1951年出生在内蒙古 身体各器官均无任何异常，属于自然生长而成 2005年获得吉尼斯世界纪录证书,（二）青春期发育提前 其特征是生长发育迅速，身高超过正常标准，性发育提前，过早出现第二性征，女性乳腺发育与月经初潮均提前。无内分泌及神经系统病征，最终身高与正常人相近。,四、鉴别诊断,（三）性腺发育异常疾病： 性腺功能减退患者可由于骨骺不闭合致骨骼过度生长，身材高，四肢细长，与躯体比例不相称，形成瘦高身材； 性早熟患儿可以出现生长过快，身高骤增，骨发育提前
20、，身高高于同龄人，但骨龄会明显提前，有相应的性腺轴激素表现，最终身高低于正常人。,四、鉴别诊断,（四）综合征： Marfan综合征 先天性结缔组织疾病，身材高、四肢细长、关节和韧带松驰、晶体脱位及先天性心脏病 Beckwith-Wiedemann综合征 McCune-Albright综合征 Sotos综合征 Weaver综合征 Carney复合征,四、鉴别诊断,（五）类肢端肥大症 体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大血中GH水平正常。,四、鉴别诊断,（六）手足皮肤骨膜肥厚症 以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨
21、与桡骨等远端骨膜增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩大，颅骨等骨骼变化不显著为重要鉴别依据。,四、鉴别诊断,治疗目的 去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状； 恢复正常GH作用，GH、IGF-1基础值降至正常； 尽可能减轻肢端肥大症的症状、体征及代谢改变； 预防肿瘤复发； 消除并发症。,五、治疗,治疗目标 GH水平控制到随机GH水平2.5ug/L，且在口服葡萄糖负荷后GH水平低于1ug/L 肢端肥大症患者OGTT GH1ug/L以下时，患者生存概率与正常人相似，可达90%； GH介于1ug/L-2ug/L的患者，虽然只升高了1ug/L，生存概率却从
22、90%将至60%。,五、治疗,手术、放射、药物 选择何种方案，主要取决于病情和客观条件,五、治疗,手术治疗,大部分垂体GH腺瘤首选腺瘤切除。 分为经颅垂体瘤摘除术和经蝶垂体瘤切除术。目前大多数采用经口鼻蝶窦入路手术方法。 手术效果很大程度上取决于手术者的技术、肿瘤的范围和大小以及术前GH水平。,手术治疗,经鼻蝶手术可以使85%的微腺瘤和50%的大腺瘤病例获得治愈。 可能出现手术并发症 如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻窦炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等,放射治疗,多用于身体状况不适合手术治疗及手术未能将肿瘤全部切除的患者，以防止肿瘤的再生长。 方法有超高压放射治疗、粒子放
23、射治疗、伽玛()刀、质子束放疗或立体成像放射治疗等。 常可缩小肿瘤，或至少可以抑制肿瘤的生长。 主要副作用是在放射治疗后110年内有约50%患者可有腺垂体功能减退症。 甲减19%，肾上腺皮质功能不全38%，性腺功能不全50,药物治疗,主要用于： 不能手术或不愿手术者 不能放疗或不愿放疗者 手术或放疗效果不佳或复发者 辅助治疗 主要包括： 生长抑素类似物 多巴胺能激动剂 GH受体拮抗剂,药物治疗,（1）生长抑素类似物 生长抑素（somatostatin，SS）主要是由下丘脑分泌，由14个氨基酸组成的环状多肽。 可抑制GH、TSH、胰腺及胃肠道激素的分泌。 可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放，减少胰腺外
24、分泌，减少内脏血流，降低门静脉压力 血浆半衰期仅有13分钟，只能静脉注射,药物治疗,（1）生长抑素类似物(SS analogues，SSA) 八肽生长抑素类似物奥曲肽 是目前治疗肢端肥大症的首选药物。 比14肽天然生长抑素作用强20倍，对GH的释放抑制作用强而持久。 静脉注射半衰期为43min，皮下注射半衰期113min，可使GH受抑制达8h。,药物治疗,（1）生长抑素类似物 开始50g，皮下注射，每12时1次，以后增加至100g，每日2次3次。持续应用1个月以上，可使GH抑制。 不良反应多为胃肠功能紊乱，患者食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般持续13周，坚持治疗这些不良反应多可消失。 胆
25、结石是最严重不良反应。,药物治疗,（1）生长抑素类似物 长效制剂(octreotide-LAR)： 可确保血奥曲肽浓度持续维持在较高水平。 使用方法为每4周肌注20mg或30mg。 缓释生长抑素类似物兰乐肽(lanreotide)： 1次注射后，其作用可维持2周。 一般每2周肌内注射兰乐肽3090mg/次。 以上药物可以用于脑外科手术后的残留GH仍高患者。常见副作用为胃肠道症状和胆石症。,药物治疗,（2）多巴胺激动剂 能刺激正常人GH分泌，对GH瘤则抑制GH分泌 临床上常用溴隐亭、培高利特、卡麦角林 在GH水平轻中度升高的患者中, 有10%20%的患者IGF - 1水平降至满意水平 其剂量是治
26、疗PRL瘤的24倍。,药物治疗,（2）多巴胺激动剂 从少剂量开始，1.25mg2.5mg睡前，并与食物同服，以后逐渐加大剂量，一般需20-40mg/d，分3次服用。 副作用：头昏、乏力、恶心呕吐、便秘、体位性低血压、幻觉等,药物治疗,（3）GH受体拮抗剂 培维索孟（Pegvisomant） 作用在外周GH受体，阻断GH作用，从而使肝脏和其他组织合成IGF-1减少。 可改善患者临床症状(如出汗、软组织水肿等) 缺点是不降低GH水平，治疗初期反而升高 其临床长期使用的安全性尚未得到全面评估。,引自中国肢端肥大症诊治规范,治疗后每4-6个月应定期随诊 重新评价垂体功能，必要时做鞍区影像学检查。 无论病情是否控制良好，都应该终身随诊。 推荐常规每年检查1次，适时调整治疗方案及相关并发症的处理。,治疗后随访,定义：垂体生长激素细胞腺瘤或增生，分泌生长激素过多，引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大及内分泌代谢紊乱 生长激素分泌过多及垂体瘤压迫表现 特殊面容、手足粗大、声音低沉 葡萄糖负荷试验 垂体MRI 首选手术，药物治疗中常用药物是奥曲肽,总结,
