1、,儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南 （2009版）,新疆自治区人民医院 王晓雯,指南产生的背景,肺炎链球菌性疾病(Pneumococal diseases,PDs)是5岁以下儿童患病和死亡的主要原因 不规范使用抗生素使治疗难度加大 肺炎链球菌疫苗的出现使得主动预防成为可能 需要构建防/治一体的疾病控制体系,肺炎链球菌,肺炎球菌属于革兰氏阳性菌，1926年曾改名为肺炎双球菌因其在液体媒介中“链”着成长，1974年被正式命名为肺炎链球菌,1881年被发现，同时确认它是肺炎的病原体故命名为肺炎球菌,针对因社区获得性肺炎住院的1-5岁儿童的研究显示， 肺炎链球菌占所有病原的近20%，占细菌性病原的53
2、%,Zhang Q, et al. Pediatr Infect Dis J 2011;30 (online published Ostapchuk M, et al. American Family Physician. 2004; 70: 899-908,肺炎球菌是5岁以下儿童社区获得性肺炎 (CAP)的首要病原菌,19.6%,13.6%,11.1%,8.4%,53%,美国家庭医师协会在婴儿和儿童CAP指出： 肺炎链球菌是新生儿时期后CAP最常见的细菌性病原,0.8%,OBrien, et al. The Lancet. 2009;374:893-902,中国5岁以下儿童肺炎链球菌疾病负担
3、估计： 每年发生174万例严重肺炎链球菌性疾病，居全球第二位，占总病例数的12%(174万/1450万) 3万例死亡,中国儿童肺炎链球菌疾病负担,单一细菌造成多种侵袭性和非侵袭性疾病,Bogaert D, et al. Lancet Infect Dis 2004; 4: 14454,空气飞沫,鼻咽部携带,肺炎,吸气,肺泡,脓胸,胸膜,脓胸,心包,菌血症,中耳炎,窦炎,局部播散,血液,腹膜炎,关节炎/骨髓炎,脑膜炎,脑膜,关节,腹膜,Fedson DS. Drugs & Aging 1999.,肺炎球菌肺炎,侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）,菌血症性肺炎球菌肺炎（20%）,非菌血症性肺炎球菌肺炎（
4、80%）,脑膜炎（5-10%）和胸膜炎、关节炎等（5%）,菌血症性肺炎球菌肺炎（80-90%）,肺炎球菌肺炎与侵袭性肺炎球菌疾病,IPD的危害性 肺炎球菌脑膜炎的高死亡率和严重后遗症风险,Edmond K, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:317-28 Baraff LJ,et al.Pediatr Infect Dis J .1993;12:389-394,肺炎球菌,Hib,脑膜炎双球菌,*细菌性脑膜炎的严重后遗症包括：认知障碍、双侧听力丧失、运动障碍、抽搐发作、视力受损、脑积水等,婴幼儿肺炎球菌微生物学诊断困难,肺炎球菌离开人体后很易死亡，痰培养分离率很
5、低1 婴幼儿不能自行咳痰，传统方法采集的痰标本合格率低2 ，而婴幼儿气道狭小，粘膜柔嫩，侵入性检查易加重缺氧和呼吸困难2 门诊就诊肺炎患儿使用抗生素者达100% 3，影响肺炎球菌微生物学诊断的准确性,1 何权瀛. 中国医刊 2000;35(1):5-6 2 张海荣等. 护理实践与研究 2007;4(9):76 3 陆权等. 中华儿科杂志 2007;45(2):81-82 4 UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children, 2006 Sep,中国缺乏系统的流行病学调研， 现有的数据可能低估了儿童肺炎球菌性疾病在国内的发病率,肺炎球
6、菌的抗生素耐药历史,肺炎链球菌对多种常用抗生素产生耐药的时间地区,1. Hansman D et al. Lancet. 1967;2;264; 2. Kislak JW. NEJM. 1967;276;852; 3. Piddock LJ et al. JAC 1988;22(Suppl C);45; 4. Jacobs MR et al. NEJM. 1978;299;735; 5. Song JH et al. AAC. 2004;48;2101-2004; 6. Canton R et al. J Antimicrob Chemother. 2003;52;944; 7. Reiner
7、t RR. J Chemother. 2004;16(suppl 6);35,由于与青霉素存在交叉耐药，肺炎链球菌对-内酰胺类抗生素的耐药率也已非常普遍肺炎链球菌的多重耐药问题加大了治疗抗生素选择的难度,加强儿科医生对疾病预防的重视提高预防医生对疾病危害的认知,对合理使用抗生素和规范化使用疫苗提出建议,建立完整的疾病控制体系 降低我国5岁以下儿童的发病率和死亡率,由临床、预防和微生物专家共同制定中华医学会和中华预防医学会共同发布,引领合作,权威指导,规范使用,指南于2010年2月正式发表,发表机构：中华医学会儿科学分会、中华预防医学会两大权威机构联合发表发表杂志：中华儿科杂志，2010年2月刊
8、，第48卷，第2期,指南的内容结构,肺炎链球菌性疾病的疾病负担,全球疾病负担 高死亡率、高致残率、高发病率中国的疾病负担,肺炎球菌 28%,1.CDC. MMWR 2006;55(18):511-515 2.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104 3.UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children, 2006 Sep,在疫苗可预防疾病中， 肺炎球菌疾病是导致全球5岁以下儿童死亡的首要病因,全球：每年70-100万(约每分钟2名) 5岁以下儿童死于肺炎球菌疾病2,亚太地区：每小时约有 49名
9、儿童死于肺炎球菌肺炎3：,高死亡率：,其它1%,16,肺炎链球菌性脑膜炎的危害,肺炎链球菌是细菌性脑膜炎的主要病原 1 肺炎链球菌导致的脑膜炎病死率和后遗症（瘫痪、智力低下、癫痫、耳聋）发生率高于流感嗜血杆菌和脑膜炎双球菌 2,百分比(%),*,* P0.05, P0.01,*,1.王慕逖 主编. 儿科学(第五版). P392 2. Baraff LJ, et al. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 389-394,高致残率：,2岁以下儿童是IPD的易感人群,各年龄组IPD的发病率（美国，1998）,CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-35,2岁以
10、下儿童IPD发病率最高,高发病率：,165,203,最新证据： 中国儿童肺炎链球菌疾病负担在全球居高,18,病例数在全球居前十位的国家均在亚洲和非洲，占全球总病例数的66%,中国居第二位，占全球总病例数的12%,其它国家占34%,OBrien KL, et al. Lancet 2009;374:893-902,肺炎是中国儿童死亡的主要病因,19,2000年全国5岁以下儿童前十位病种死因别死亡率,王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-264,20,肺炎链球菌是小儿肺炎主要病原菌之一,UNICEF/WHO, Pneumonia: The forgotten kille
11、r of children, 2006 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90,Unicef/WHO, 2006年：50%重症肺炎病例由肺炎链球菌引起，致死性肺炎中比例可能更高 1 中国儿童社区获得性肺炎管理指南, 2007年 ： 肺炎链球菌是出生20天后各年龄期小儿社区获得性肺炎的首位病原菌 2,肺炎链球菌性疾病的治疗,抗生素耐药的挑战来自全球各个耐药监测网的数据 来自中国耐药监测网的数据抗生素的合理应用,关注肺炎链球菌耐药问题,1967 1970 1978 1980 1991,一些国家,全球性问题,1940s,亚洲成为肺炎链球菌耐药重灾区1,2,巴西
12、 19 %,墨西哥 50 %,南非 62 %,沙特阿拉伯 61%,美国 37%,1. Jacobs MR, et al. J Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003;52:229246,欧洲 15 %,日本 51%,新加坡 39%,香港 74 %,目前肺炎链球菌耐药最严重的地区和国家就在东亚和东南亚， PNSP高达52.4%,2 亚洲耐药病原菌监测网（ANSORP）：2004年,2. Song JH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48: 2101-2107,肺炎链球菌耐药问题在儿童中更为突出
13、CHINET，2007,PNSP：青霉素不敏感肺炎链球菌 PSSP：青霉素敏感肺炎链球菌,%,王传清等. 中国感染与化疗杂志. 2009, 9: 180-184,25,World Health Organization Report on Infectious Diseases 2000. Overcoming Antimicrobial Resistance,26,儿童肺炎链球菌性疾病抗菌药物的选择,针对肺炎链球菌耐药的抗菌治疗对策 青霉素对肺炎链球菌折点判定标准的更改（2008年CLSI）对策略的影响 指南对肺炎链球菌性疾病抗菌药物选择的推荐,防止因抗生素使用所致耐药产生及传播的措施,避免
14、不必要的抗生素使用,增加抗生素剂量,调整抗生素治疗疗程,选择不容易耐药的抗生素,WHO./CDS/CSR/DRS/2001.6,应用多种抗生素治疗,鼓励遵循治疗方案,抗生素周期使用,措施1,措施2,措施3,措施4,措施5,措施6,措施7,针对耐药的对策,?,?,?,作用很小,无作用,27,指南对肺炎链球菌性疾病 抗菌药物选择的推荐,侵袭性肺炎链球菌性疾病：对疑似病例，初始经验治疗应使用万古霉素联合头孢噻肟或头孢曲松， 一旦获取脑脊液培养和药敏结果，则应据此调整抗菌药物。非侵袭性肺炎链球菌性疾病：非菌血症性肺炎 轻度肺炎可在门诊口服抗菌药物治疗，首选阿莫西林 重度肺炎初始经验治疗选择静脉途径给药
15、，首选阿莫西林/克拉维酸(5:1)或氨苄西林/舒巴坦(2:1)等 对危重者宜使用头孢曲松或头孢噻肟联合大环内酯类 中耳炎：有指征者首选青霉素或阿莫西林(80-90mg/kgd)口服 鼻窦炎：首选青霉素、阿莫西林等,28,儿童IPDs静脉抗菌药物的推荐剂量和用法,29,中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中华医学会中华儿科杂志编辑委员会. 急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（试行）（下部分）. 中华儿科杂志. 2001, 39: 379-383. 中华医学会儿科学分会呼吸学组,中华医学会中华儿科杂志编辑委员会.儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）（上）. 中华儿科杂志. 2007, 45: 83-90.
16、,小 结,在世界各地尤其是发展中国家和地区，肺炎链球菌感染是儿童致病和病死的主要原因，WHO将PDs列为最高优先使用疫苗预防的感染性疾病。 肺炎链球菌的常用抗生素耐药已成为全球性问题。 指南结合我国实际，对肺炎链球菌性疾病抗菌药物的选择作出了推荐。,30,指南的内容结构,全球和中国共同关注肺炎,WHO和UNICEF在2009年的世界肺炎日宣布了预防控制肺炎的全球行动计划（GAPP），明确指出如果在世界比较贫穷的地方广泛采用防治结合的干预措施，就可拯救100万儿童的生命 WHO千年发展目标之四(MDG4)：通过19902015年共25年时间，降低全球5岁以下儿童死亡率的三分之二 因为肺炎导致了如
17、此之多的5岁以下儿童死亡（约20%），为了达成MDG4的目标，全世界必须协力着手降低因肺炎导致的死亡数,WHO, UNICEF, the Hib Initiative, and PneumoADIP. Global action plan for the prevention and control of pneumonia (GAPP). Available at WHO document centre online.,肺炎负担严重，但却是可以预防的,从预防的角度解决肺炎球菌感染问题,Yao KH, et al. Vaccine 2011;doi:10.1016;Online.,疫苗覆盖率
18、PCV 7: 76.3% PCV10: 76.9% PCV13: 92.3%,肺炎球菌菌株来自5岁以下肺炎住院儿童n=338,肺炎球菌结合疫苗（PCV） 对我国儿童肺炎球菌血清型的覆盖率,一般预防措施,合理营养 居住环境通风，减少烟尘 重视预防感染性疾病的一般措施 呼吸道感染性疾病高发季节，减少暴露在人群拥挤的公共场所,疫苗接种对疾病产生的巨大的影响,WHO疫苗可预防疾病分级,评估所参照的10个指标按重要性降序排列如下：死亡率 流行或大流行的潜在可能性 对经济的影响 病死率 疾病负担最高的区域的发病率 长期后遗症 发病率 不公平性（对经济不发达的地区影响更大） 缺乏其他可替代的防治措施 症状的
19、严重程度,WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116,WHO疫苗可预防疾病分级,入选评级范围的疾病分为3级,注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围,WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116,儿童肺炎球菌疾病预防的历程,首个肺炎球菌多糖疫苗(14价)注册使用,发现青霉素，疫苗研发兴趣减弱，随后发现尽管使用抗生素，仍有很多病人无法治愈甚至死亡,出现青霉素耐药，重新研发多价肺炎球菌疫苗,2000年，首个肺炎球菌结合疫苗(沛儿)在美国上市 满足了2岁以下儿童免疫预防的需要,23价肺炎球菌多糖疫苗在美国上市
20、 但不能用于2岁以下儿童的免疫预防,开始研发肺炎球菌疫苗,现有肺炎球菌疫苗的特点和适用人群,以下儿童应该考虑接种PPV23,2岁以上的具有长期健康问题的儿童，如心脏病、肺疾病、镰状红细胞病、糖尿病、脑脊液漏等； 2岁以上的因患病、服药或某种治疗造成对细菌感染的抵抗力下降的儿童，如患何杰金病、淋巴瘤、肾衰竭、多发性骨髓瘤、肾病综合征、艾滋病、脾脏损伤或切除、器官移植等，或者长期应用激素、肿瘤化疗药物、放射性治疗等。 如果患儿10岁，PPV23接种5年后应再次接种；患儿10岁，接种35年后应再次接种。,临床试验中PCV7预防疫苗血清型IPD的有效性,美国，1995年10月1999年4月 随机, 双
21、盲, 对照临床试验 结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病(IPD)的有效性为 97.4%,Black S. et al. Pediatr Infect Dis J. 2000,19:187-195,有效性：97.4%,美国将PCV7纳入NIP之后的效果 儿童肺炎住院次数,Grijalva CG et al. Lancet 2007; 369: 1179-86,下降39%,下降65%,全部肺炎,肺炎球菌肺炎,肺炎住院次数/100,000次住院,安全性,沛儿国内常见不良反应,沛儿说明书,GACVS意见,GACVS: Global Advisory Committee on Vaccine S
22、afety （全球疫苗安全委员会） 由WHO成立，以处理疫苗安全性问题 2006年11月应WHO免疫专家顾问团（SAGE）要求，审阅PCV-7 62个研究的安全性，得出以下结论： PCV7的安全性证据可靠 没有安全性方面的担忧 PCV7 将在发展中国家肺炎球菌疾病和整体婴儿发病率和死亡率会产生重大影响 安全性监测非常重要,Weekly Epidemiological Record. 2007, 82, p24,PCV7标准接种对象和程序,基础免疫，3、4、5月龄各接种1剂；加强免疫，12-15月龄接种1剂。 PCV7的常规免疫程序被推荐是因为婴儿从6个月起母传抗体逐渐消失，而6个月到2岁是儿童
23、IPD发病率最高的时期 为慎重起见，目前在我国暂不推荐与其它儿童计划免疫疫苗或常见儿童用疫苗同时接种。建议PCV7的接种与其他疫苗前后间隔2周时间。,在一类疫苗免疫程序中 如何安排PCV7的常规免疫,* 建议PCV7的接种与其他疫苗前后间隔2周时间,各年龄段儿童PCV7常规免疫程序,未按标准程序接种的儿童PCV7补种方案,+,+,+,+,+,+,间隔时间至少为4周，或前1剂接种后至少4周,在1岁生日后且和前1剂的接种时间间隔至少8周,间隔时间至少为8周，或前1剂接种后至少8周,高危儿童PCV7接种后的PPV23复种方案,# 如果患者的年龄10岁，则应该在上1剂PPV23接种后5年时进行一次再接种。如果患者的年龄10岁，则应该在上1剂PPV23接种后3-5年进行一次再接种,大于2岁已接种过PCV7的健康儿童不推荐接种PPV23；大于2岁的高危儿童在接种PCV7的基础上，或在不能获得PCV7时可接种PPV23,沛儿在全球拥有丰富的使用经验,沛儿全球接种超过3.6亿针，全球使用经验超过10年 沛儿已在全球100多个国家和地区广泛使用 沛儿被其中51个国家和地区列入免疫规划 ，包括中国香港和澳门地区,Thank You!,
