1、多发性骨髓瘤,multiple myeloma,MM,患者，男性，62岁，因“乏力纳差1月，发现蛋白尿、肌酐升高2周”于2014年10月8日入院。 患者1月前无明显诱因下出现乏力、纳差，伴尿泡沫增多，夜尿增多，6-7次/晚，每次100-200ml，无肉眼血尿，无尿量减少，无胸闷气促，无浮肿。2014.9.26至社区医院就诊，查尿常规提示尿蛋白+，WBC 6-8/HP，尿微量蛋白98mg/l，血常规：白细胞11.6*109/l,HB 122g/l,PLT 365*109/l,肝功能、血脂、电解质正常，肾功能：肌酐155umol/l，尿酸511umol/l，尿素4.7mmol/l，查肿瘤指标、甲状
2、腺功能正常，腹部超声：胆囊壁毛糙，左肾100*46mm，右肾107*45mm；遂至我院门诊就诊，查尿微量蛋白：尿轻链4710mg/l，尿微量白蛋白52.4mg/l，尿NAG 61.9u/mmolCr，尿蛋白电泳：肾小管62.4%，白蛋白33.6%，肾小球4%，为进一步诊治收入我科。 既往史：血压升高1月，血压最高150/97mmHg，目前拜新同30mg qd po，血压控制在140/80mmHg。2012年外院行胃镜示十二指肠球部溃疡伴糜烂，目前未服药。否认糖尿病、冠心病等慢性疾病史。 近一个月左右体重减轻5kg；,病例1临床资料,体格检查： T36.3 P80次/分 Bp150/90mmHg
3、 无阳性体征,入院后实验室检查结果： 血常规：WBC 8.29109/L， RBC 3.771012/L， Hb 113g/L，Plt 309109/L； 尿常规、粪常规+隐血、DIC：正常； 电解质：血清铁：7.4umol/L，镁 1.15mmol/L，余正常； 肾功能：肌酐 221umol/l，尿素氮 5.10mmol/L，尿酸 532umol/L； 肝功能：基本正常； 24h尿蛋白定量：1.53g（24h尿量800ml） 尿特定蛋白：1微球蛋白 18.00mg/L , 尿轻链 1460.00mg/L 免疫球蛋白加补体：IgG 4.04g/L，IgM 0.17g/L ，IgA 0.25g/
4、L ，IgE 8.11U/ml C3 0.9g/L ，C4 0.19g/L,入院后实验室检查结果： 尿本周氏蛋白：弱阳性 血清蛋白电泳：区可见异常条带；免疫固定电泳：阳性(+) 肿瘤指标：AFP 8.75ng/ml，余正常； PTH：7.64pmol/L； 甲功、免疫指标、肝炎指标、心梗三项正常。,心电图、心脏彩超：正常； 肺CT：1.右肺尖、左下肺小结节，部分为钙化结节，建议随访复查。 2.右肺中下叶慢性炎症。左肺门钙化灶。 腹部彩超：肝脏回声增粗，胆囊壁毛糙，双肾实质回声增强。 头颅及骨盆平片：未见异常。 骨髓涂片：浆细胞35.5%，可见部分原、幼浆细胞占2.5%。 肾穿刺：骨髓瘤肾病，管
5、型肾病,病例2临床资料,患者，女性，48岁，因“双下肢乏力1月半伴全身骨骼疼痛1月”于2014年10月11日入院。 患者1个半月前无明显诱因下出现双下肢乏力，且有两侧髋关节酸胀感，无浮肿，无双下肢疼痛，无跛行，未在意。1月前开始出现两侧腰肋部骨骼疼痛，活动时加重，无明显放射痛，伴有发热，体温最高38.3度，有畏寒，无寒战，稍有咳嗽咳痰，痰可咳出，为白色粘痰，数天后疼痛转移至剑突上胸骨处，无放射性，活动时明显加重，自服止痛药后无明显好转（具体不详），病程中无头晕、头痛，无黑曚，无胸闷、心悸，无腹痛腹胀，无尿频、尿急、尿痛，无尿泡沫增多，无皮疹，无浮肿，无少尿，无消瘦。5天前因疼痛难耐，至我院就诊
6、查血常规示WBC7.74*109/L，N0.67%，HB57.2g/L，PLT 255*109/L，尿常规：蛋白尿1+，白细胞1-3/HP，红细胞3-5/HP。肾功能示肌酐140.3umol/L，尿素氮5.31mmol/L，尿酸517.9umol/L,胸部CT示右肺中叶慢性炎症，胸廓多发骨质改变，心电图示轻度T波异常，现为进一步诊治收入我科。 既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。患者既往有贫血病史近30年，Hb长期维持于约70g/L。20余年前行阑尾切除术，7年前因甲状腺结节行甲状腺右叶切除术，有剖腹产手术史。 近两个月体重下降3kg。,体格检查： 神情、气平，浅表淋巴结无肿大，胸
7、骨有轻度突出，胸骨叩痛（+），双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率82次/分，律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肾区叩痛（-），双下肢无浮肿。,入院后实验室检查： 血常规：WBC 7.48109/L， Hb 57g/L， Plt 236109/L； DIC、肿瘤指标：正常； 电解质：磷：1.65mmol/L，钙 3.47mmol/L，余正常； 肾功能：肌酐360umol/l，尿素氮 15.4mmol/L，尿酸 637umol/L； 肝功能：基本正常； 24h尿蛋白定量：5.86g。 尿常规： 免疫球蛋白加补体：IgG 6.49g/L，IgM 0.38g/L ，IgA
8、 22.4g/L，IgE 5.78U/ml ， C3 1.02g/L，C4 0.28g/L 轻链10g/L 。,入院后实验室检查结果： 尿本周氏蛋白：未做 血清蛋白电泳：区可见异常条带；免疫固定电泳：阳性(+) PTH：0.67pmol/L；甲状腺功能：T3、FT3稍低。 免疫指标、肝炎指标、心梗三项正常。 颅骨平片：颅骨散在多发点片状低密度影。 上腹部超声： 双侧肾脏弥漫性病变。,心电图：窦性心动过速、T波改变； 肺CT：右肺中叶慢性炎症，胸廓多发骨质改变。 骨髓涂片：浆细胞46%，可见部分原、幼浆细胞占23%。,内容,概述 病因和发病机制 病理生理和临床表现 实验室和其他检查 诊断依据 治
9、疗 康复指导,概述,定义 浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（CRAB）。 特征 为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性或轻链)过度增生 。 流行病 其发病率约占造血系统肿瘤的10%，占所有恶性肿瘤的1%。 我国骨髓瘤发病率约为1/10万。 发病年龄大多在5060岁之间，40岁以下者较少见,男性多于女性。,病因及发病机制,病因尚不明确。 可能的病因有电离辐射、接触工业或农业毒物，与慢性感染、慢性抗原刺激有关，还可能与遗传有关，以
10、及与IL-6等细胞因子有关。日本原子弹爆炸后幸存者中，骨髓瘤的发病率与死亡率均有增加。,分型,根据免疫球蛋白分型 （1）IgG型：多见（50%60%），易感染，高钙血症和淀粉样变少见。 （2）IgA型：占25%，高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后较差。 （3）IgD型：很少见，仅占1.5%，瘤细胞分化较差，易并发浆细胞性白血病，几乎100%合并肾功能损害，生存期短。 （4）IgM型：少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。 （5）轻链型：占20%，80%100%有本周氏蛋白尿，易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差。 （6）IgE型：很罕见。 （7）非分泌型：占1%以
11、下，血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞增高，有溶骨改变或弥漫性骨质疏松。 （8）双克隆型共14种,病理生理和临床表现（一）,MM的临床表现繁多，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现： 1骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的早期出现的症状，约占70%，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。2贫血和出血 贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。血小板减少，皮肤粘膜出血较多见，严重可见内脏及颅内出血
12、。 3肝、脾、淋巴结浸润 肝、脾轻度、中度肿大，颈部淋巴结肿大，,病理生理和临床表现（二）,骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状 ： 1感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。也可有病毒感染。 2肾功能损害 临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因。 3高粘滞综合征 约为2%5%发生率，头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。多见于IgM型MM 4淀粉样变 发生率为5%10%，常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。,实验室和其他检查（一）,血象 有正常细胞和正常色素性贫血，血沉增快；晚期呈全血细胞减少，若血中浆细胞2.0109/L，则称浆细胞白血病。 骨髓象 浆
13、细胞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁12个，并可见双核或多核浆细胞。,实验室和其他检查（二）,M蛋白测定 血浆蛋白电泳约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig，Ig测定可确定其种类和含量，如IgG、IgA、IgD、IgE和轻链或型。本病示某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常。,实验室和其他检查（三）,血钙、磷测定 因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全出现血磷增高。 血尿酸增高 血清2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均可升高，常提示预后或预测治疗效果。 尿和肾功能检查 90%以上尿蛋
14、白增高，约半数尿中本周蛋白阳性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高,实验室和其他检查（四）,X线检查 有四种改变： 溶骨性改变。 弥漫性骨质疏松。 病理性骨折。 骨硬化，极少见。,中国多发性骨髓瘤诊治指南-2011,诊断标准,主要标准： 组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞30%，常伴有形态改变。 单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。,次要标准： 骨髓检查：浆细胞10%30%。 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。 X线检查有溶骨性损害和（或）广泛
15、骨质疏松。 正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L, IgA1.0g/L, IgG6.0g/L。,凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准 中之一；或第2项主要标准+次要标准 中之一；或次要标准 +次要标准 中之一。,最低诊断标准 （同时符合下列二项）,骨髓单克隆浆细胞10%(或虽10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤 骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）,骨髓瘤相关器官或组织损害(CRAB) 血钙水平增高：校正血清钙高于正常上限值0
16、.25mmol/L1mg/dL以上或2.8mmol/L11.5mg/dL 肾功能损害：血肌酐176.8mol/L2mg/dL 贫血：血红蛋白100g/L或低于正常值20g/L以上 骨质破坏：溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折 其他：有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（2次/年）,有症状或无症状MM诊断标准,有症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 出现任何CRAB。,无症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 没有任何CRAB的症状与体征,多发性骨髓瘤分期系统,治疗原则,无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者予观察，每3月复查1次。 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的
17、骨髓瘤患者应早治疗。 年轻骨髓瘤患者（ 65 岁） 首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。 老年骨髓瘤患者（ 65岁） 不建议移植。,年龄65岁适合autoSCT 诱导治疗方案,VADT(长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺) TD（沙利度胺+地塞米松） BD(硼替佐米+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),年龄65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案,VAD (阿霉素+地塞米松长春新碱) TD（沙利度胺+地塞米松） PAD (硼替佐米+阿霉素+地
18、塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松),年龄65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案,MP（马法兰+强的松） M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松） MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺),中国MM疗效标准,严格意义的完全缓解（sCR） 完全缓解(CR) 接近完全缓解(nCR) 非常好的部分缓解(VGPR) 部分缓解(PR) 微小缓解(MR),无变化(NC) 平台期 疾病进展(PD) 完全缓解后复发,完全缓解（CR）,必须符合以下所有条件： 血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性； 软组织浆细胞瘤消失； 溶骨病
19、变在范围或数量上没有增加； 骨髓浆细胞5（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均5）。,严格意义的完全缓解（sCR）、接近完全缓解（nCR）,sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。,nCR除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。,非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）,VGPR：血M蛋白下降90和尿轻链100mg/24h但又未达到CR标准。,PR：必须符合以下所有条件 血清M蛋白下降50（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降50）； 24h尿轻链下降90或小于200mg/24h； 软组织浆细
20、胞瘤缩小50； 溶骨病变在范围或数量上没有增加。,微小缓解（MR）,必须符合以下所有条件： 血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降2549）； 24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h； 软组织浆细胞瘤缩小2549； 溶骨病变在范围或数量上没有增加。,无变化（NC）、平台期,NC：介于微小缓解和疾病进展之间。,平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化25并持续3个月以上。,疾病进展（PD）,在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况： 血清M蛋白水平上升基线水平的25和/或绝对值增加5g/L； 24h尿轻链分泌增加
21、基线水平的25和/或绝对值增加200mg； 骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10； 原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大； 出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤； 出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L或11.5mg/dL）。,CR后复发,在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况： 血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白； 骨髓浆细胞比例5； 出现新的溶骨性病变； 软组织浆细胞瘤； 不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L）。,维持治疗,维持治疗时机： 不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行 自体造血干细胞移
22、植后达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效后进行,维持治疗药物： 反应停50200mg/d，QN 强的50mg/d,QOD 干扰素3MU, QOD,维持治疗阶段的监测和管理,维持阶段如无CRAB的证据 第一年每3个月复查以上指标； 第二年以上每6个月复查以上指标。,自体干细胞移植,自体造血干细胞移植常在在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持
23、治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。,异基因干细胞移植,对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。 清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行。,原发耐药MM的治疗,换用未用过的新的方案进行继续治疗； 换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验。,MM复发的治疗,化疗后复发: 缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案 缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。 进行干细胞移植（自体、异基因
24、）,移植后复发: 异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植,骨病的治疗,双膦酸盐：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，使用时间目前没有定论，一般不少于2年 。 手术治疗：在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术； 放疗：剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。,其他并发症处理,高钙血症 水化、利尿： 使用双膦酸盐； 糖皮质激素和/或降钙素,贫血 可考虑促红细胞生成素治疗 高粘滞血症 血浆置换,感染 积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理,肾功能不全 水化利尿，（减少尿酸形成和促进尿酸排泄） 有肾功能衰竭者，应积极透析 慎用非甾类消炎镇痛药 避免静脉肾盂造影,Thank you !,
