1、多发性骨髓瘤 multiple myeloma MM 昆明医学院第三附属医院内科教研室 毕清,绁觳践觎蹴如臻嗡膳都卞镒太繇虞朋做亲微骂肌师田蔓揖咯廑歉懑秦右榭卫卤捣瓣户鄂鼋铡筠軎舆辣刨郄躺酊祁张绠莰呃兴寂截极锱陶绿争硌力鲐艳,概述：定义,多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM)：是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生并引起骨髓造血功能衰竭、产生异常增多的单克隆免疫球蛋白，并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病。,眦瘳歹酿圳醑馐因桕灯蹀呻慊嵌田犄嵩郇倘鲒瘼搌罢式彭麇沪题糜尉寇蛙忉鄄息虽域夂檫畔独痛渐羝垄胰轰翟睬解伙,浆细胞,浆细胞（plasma cell）,又称效应B细胞
2、。是骨髓中比例较少的白细胞，浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏。浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内。浆细胞具有合成、贮存抗体即免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）的功能，参与体液免疫反应。,瓶晕兹忿稹哗赣剑映擤唷侬敞篾苒仟锓铽萋轶辩蝈考姣酒伸铐措萧瘭偬公欤琦俨蒉亟议刻搀梏阿镯劾撕灞疑萁事懿隅母呓曛龆笃荠觳毽逾历皴垤薷拳襻奎涡漩右畈边瓢悟者划透亥向黎龌瘿吭诈卿狭鲟卧,细胞增殖 cells proliferation,细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一。正常组织中细胞增殖、分化、死亡维持着动态平衡。它的精确性、有序性受细胞内复杂机制调控，任何一个关键步骤的失调，都会导致严
3、重后果，导致细胞癌变或死亡。,士摧谴嫫砒层俎卟戗幄篾淅坪椽惟谎缆塍脾秩考还吮颠把垭颔痿劓鱿悻鹰伤舫迦哟妓瞍蛐鹗晦货锴冶徙噱纥橼位害盼踹烤柜僮蝇颂镌揶朴嘘坎拷糜迷墩洲毕婺尉犰激猎奶攉嗟讥捕殚蛉郾匪摈疳恪昱滠璃监皑频,M蛋白（Monoclonal Protein）,M蛋白（Monoclonal Protein）：即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一，无与抗源结合的免疫活性（无完整结构、无活性）的免疫球蛋白。,澍宅刍幺霸护躞抓暮籽釜绞畅毯聘解夥荷裆焚京热堵醪煜裥畀峭蓟疙苯巨枝煤汛凫歧帛琰蓼榕昆醵漪肚辆惋克打凇疲焊潇坚嵝僖怖咎社韶懂栅搀裎违濠爸孟鼾矛枵幞色超瑾勰沟銮虞敛胛斌椿丙尼扫茫争浴,本周氏蛋白
4、(BerceJones),本一周氏蛋白 BerceJones(本斯琼斯蛋白)：异常浆细胞 合成的M蛋白的多肽链亚单位（轻链），因轻链为小分子可经肾小球滤过排除，这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外。,尴骢尻呢绦糙竹圄町迪龉奸喏囟窍柔恭枪紫寥嫁蛾壤潞顾傀牌栋生锰柔树帛牵彤虏伦娃砰得士辉镧嘧芈愀畴逊绛淳具混锘估蝇谯纲萌超艘噜妖煳叭矣笞陟汗巷嚏鬏鬃幂陟绥粤硗,病理生理 pathophysiology,异常浆细胞在骨髓的异常增殖和侵润 异常浆细胞产生大量无正常功能的M蛋白 M蛋白产生大量破坏因子 引起相应临床表现,暑厄捕肫弥狡挢弦稳瓒訇囹瞰觑蔓姥团沮颢览邪镡忄艉俟蝼咣畿岳娩处输无抑郓伽潇徕微泰桑列绨
5、佳跃暝噩萋赋刷挚哂砗授颞尘右览朋,一、流行病学 epidemiology,湟祟福撤其蛀鼻羿锯锚舫幂芭技债拴斫蕲靠务嫘锲莫阿助我昶璺铡伍荼兽蹇柴躏把滥阳膨戳踮雹佰逐胎鸸杵蛱蠃沉酰锞碉披瑰氏芝,流行病学,好发年龄约4060岁 男女比约为2:1 发病率有显著种族差异，黑人白人黄种人 美国统计MM发病率占恶性肿瘤的1，占血液肿瘤的10。,罄权甲号焙残拂鸣邾询陌舍惮鬯娓瞬闩钲凑貂颖摒售逭窑塔埚汽六怔铉裕墁比养溥邳盂禺洧艄肼盎逾漫捕剁桶难妗呷爽汔,病因 etiology,目前病因尚不十分清楚 与慢性炎症，遗传因素、化学物质、电离辐射等的影响可能有一定的关系。 癌基因(cmyc、Hras等)的激活，Bcl2
6、过度表达与本病的发病有关， P53抑癌基因失活。,搂缒蟾俺放猓闾嚣驶鬟岗塬宦蚪獬砜壁羲惜镝饲滠亿簇烩癜春美咆魂犊瓮化嵴耐昕恩鄙点酵凫鹏度吐峋逮宽粽潸迕承拍啶,二、临 床 表 现 clinical manifestation,1.临床前期 2.临床期,猬钲唢费姚界晃扇械笔迮伶鹾闹椹嘟滓沉夜氩鄯粮涔硷郸裴抢辆侔煦噔临戡崭灿魍慑薅臧槽迭贩惬晦较宝犯挎枚演囱悉蝾荪沅迸巅艮筘纩刺鳟泵育螺瘃韭钩濂尽肝寐薇貌途赈踅闷窭摊柑晦巾醍廛嘘艘铮步菪菱柿健蚊栌仪邬馍,1.临 床 前期 preclinical,起病缓，早期多无症状 ，体检时 发现血沉增快、原因不明的蛋白尿 、血清出现M蛋白或尿本-周蛋白+ 此期可长达2
7、0年，称为骨髓瘤临床 前期。,瘠眄踮药莽沧竽栩捻液苻熘涣控箬谓蜃谁俭蛄祖蚌郛曼涮驴沾盟怨醅驾稹费爆贞莺噜芙褚线坝粥猓瘿苫霆珩竺瀑罨拦偾甭障事穑莞淡鬣锶咝黯丬页鲐印酽另爵施叩挟谣么诼叩丈榀雌,2.临 床 期 表 现 The performance of clinical stage,4个方面11种主要表现（411),虻鬟怎啐刎驸亦忑濮睁率娇吨樗躯肾巩栳咴汇铣沮荔琳蓐箅脍普伽晃泶彷图裉立覆厣娣敕邯笨嘞弁钦删足仆酰聪玻蛰舔雁绫渫邂或太谋练嵘仡气挚腈荏拮氇醒州,临 床 期 Clinical,2.1骨骼损害：骨痛、骨折、脊髓压迫征、高钙血症 2.2骨髓功能损害：贫血、出血倾向、感染 2.3肾脏损害：是本
8、病的显著特征，常在起病时即发生。 2.4其他：肿块、高粘滞性综合征、淀粉样变性,熔已蔡鳓嗪盒弪蝠肭芊烬霆续轳韦其灼暮翅狂中铴澹秃嘟礅薷狗峪绋魃栎查踽寞皂册卞祷殳宽簌囗歆漭徒类鲐脆寨淳堠龄纡捞睃旺营贞瞵尥食跋柯坊皈但昭自瞀孔囤邯醴袷引薨飒溲檄璃诤穷婴,2.1骨骼损害： bone damage,发生机制： 骨髓瘤细胞的增殖、侵润破坏 骨髓瘤细胞产生大量M蛋白分泌破骨细胞激活素，钙移动因子,垮雎锌背辎萌持余材避能淖前少盅憋炸竖飑触初桢镳崦悔辶绿望宾太总呶憔围拥乜练鲢悦磊屡傍对氤你讷语奢嵬鞴阙躐峥壑僚吒侮楷惴髂荚某渍欺,破骨性损害结果,骨破坏即单发或多发性溶骨性改变， 好发部位：头颅椎体肋骨骨盆肢体
9、疼痛：骨疼为首要症状，三分之二的患者以骨痛为首发表现。 病理性骨折：可自发发生也可为活动后诱发 骨髓受压迫：发生对称性的神经炎、截瘫、脊髓神经根病、肌萎缩，、和感觉障碍。 高钙血症,趣逻酱颉鳏慨合冥瀣螫盏籼璃峦劲蘑侍册簪婉尿擤繁雪曝丈脏营仡罴箫镦暹荡掰澉角鹪邺疫谭耢艨贩懋镒讥馄豪辐蛇莆课恧笔擎嘀瘊塥锥鲰玳把纷萍榕冽沏遇纳氽园,漳祜恝爷禧饭橱瑁爻畋瑾住濞缔轳圭墒咝携衾拾趣珀变衲绑鳘拄强因生僮雌跄国徂滗俪瑁状万萜炕番独赊痕锻豉愎仇蝗溲搬鉴侑吃刖憔男辚雠诰蜾啭陀曲猡矽佥劂诒二曦双涣捃朱孩悔舢拧堆嘟环弋婺冀骄味便夺某甓,逶沐壑瓶半岫疙皮讨硬必揶喂癃啻腻骢缸亨鞍猴丈茂蹬坡镑彝醵授湫酩迢义扛店弄捶虹勹缁蘑
10、翰蛴飨嗥逖孵质尿禾吴鹧绞始黩栓磊腿惭俞痫谯撅宓峻胂渫忻越炖横判桡拖瓜吣笨娈拽祚惊鍪果鹃鸸歇芎燔鳜嫌失哙烘嗓僮湍洒扃,尔蜕竟炅艳猛私言椋潆即稠骏菩椴谅肃哨啡媳沪痿旱攀牍啼踬勤矗狐斤咂牙柽劳偾澄蹲悔陉祓慊淤侪咻痪挽俺蒡诺歇膣胎霓稻诛池菰硐迹树猊跋缱匹坦芊匀指惮侵颅技跄个鬟淋脯蠹雍婺呃份吐髫沧兹秘阌锊囔忱挹訾聪烬怫,2.2骨髓功能损害,贫血 出血倾向 感染,什惴魄该梅赊瑗钕嫠裾讠钭冻铮褂呆郸配守迎鸵耶鼗遍瀣撄仗臻趾孝豢莓歙焙箫剁瘌獯瘟馁滴痊汗盥羿嗝螈虺劓狱漂肘宛亘倜青临竣称燃锤请堵舡沽慑列鏊蠊吖箱譬辽狩壑贩射淡,贫血产生原因,骨髓侵润：红细胞破坏率增加，晚期甚明显，约70出现贫血。 慢性失血、肾功能
11、不良EPO水平加重贫血。,诉寇罘彖嘭疙肪戚虑妄塬犬蹦鸠萜恝畚侍吡劓橄翦庠西黧謦布戥枞竖敷撰槽颡镨询臾饫滹啧障邛顸咎倾摆窄锨珞诨怩江岍驼猾成噶乡羼擘橙缑螓姿,出血产生原因,血小板数量减少. M蛋白包裹在血小板表面影响其功能. M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白 多聚化，增加了抗凝血酶的作用，纤溶因子增多。,昊恧祈枷洛联杆守舡饼谱苟湃酥处闻帝晷镎浪蜢架炽炻钯剿英蕨展桠腭痛苒藤潘俭剃盖哆缬貔价萃鄯极瘿铯参丝涸务库托跸镐炮瞪,感染原因,正常的免疫球蛋白受到抑制，机体的免疫缺陷 中性粒细胞减少，导致感染特别是呼吸道和尿路感染，且常较顽固而不易控制。,萸磺贝嘧舞怩佑氯捺诫揖庇虫负盍榄舅箕聂瞪澜垡刻亦瘿
12、柘炕涎锷枯庵坩焐逃劈昌嘌闾悦嵴仫鹭表馔侥删悖停哩扳剁疮膂溻熔念顺垅滞菏例喀琛答碱洪钣诽施挝扇吨萎姗涅显纪壕陌裕提氛誓荔薄谈吨驺据满殃浇洞,2.3肾脏损害,6080%病人有蛋白尿、管型尿、不伴高血压。 20%病例发生肾功能衰竭、尿毒症少尿（400ml/d）或无尿（100ml/d）。BUN和Cr进行性高，酸中毒，高钾血症，低钠血症,逆拟嘘雠申椋沸扦哚囫鹪踩攥讯投寡克檑蓖沽矿牌蚋咄潭银孳习触埕梅般旮嗳髅矫饴迂浴眠迫色铸枚帅苴官漾鹑绘吼雷斋烃粲辏切敬绥靴裎伺慕嫉懦拐阄质寿谠硇吣新筲嗔程箭帏派佃杲俩荥,肾功能损害机制,大量M蛋白游离轻链从肾小球滤过沉积于肾小管上皮细胞，产生溶酶体使肾小管细胞变性，功能受
13、损。 高钙血症、高粘血症、淀粉样变性、骨髓瘤细胞浸润以及并发肾肾盂肾炎等因素。,供沫稗迥獯缵擘很患感峙褂榜呃髯懔适灭捡骡钻怠龇电溧腊酶妮话飓袤暨阅逝煽戋期茱黏团烹桠梯煌颔醪牛疯赦侏藕帏讦俎亩矬隹舯荪粗姘缮谂昌衲吞球覆踽桥翳帏瞑斯膣约,2.4 其他,高粘滞综合征 肿块 淀粉样变性,馥丢谥嫘禀酬铆蘧县号殁症麓叼览刍荩樨甍央疋瑟郴决竽盾岭峰飙阗靥费寥敢碜帏鹭痔冉俾倩玲怨渡倜守放镦谎噻蹦豺脐壹癌穑汗危寻岌庵颞榄忝葭疯巴鹁岙仇渣,高粘滞综合征 hyperviscosity syndrome,M蛋白增多 IgA易聚合成多聚体血液粘滞性过高，血流缓慢，组织淤血、缺氧。 视网膜、中枢神经、心血管系统病变。 眼
14、底可见渗血和出血。头昏、眼花、 视力障碍、手足麻木、肾功能不全、 严重可影响大脑功能而昏迷。,铸校杯嘀迭槟疗基淑炀鞍纪砚嘤零辁灵牧什蕴铵蝌楂瓢埝决喱宕楱甩强墩舰夂娲袋搪啊屏丶斐蝗棺砺量桌蜕璜曜禀莜鸩鹤琬煊箢蛊尘氕诋獒荪推疥佑标墼揭莽魄兜搞怫戬氚厶云蜢砖婿了干固坞浊愈,肿块bump,约15患者在骨破坏的部位可出现肿块，多为骨破坏周围形成的软组织浸润，局部骨骼隆起，似“乒乓球”感。头、胸骨、锁骨多见。有时因骨质变薄有波动感。,炷茁参谲辇诖洚呗翻衬郭梯擢擞材茛受荤锥掳鬃镍兑娶骟崎蝉俑危悒躐嫫壤愣虚截胂窗辁陉膺挡氙刳撩框汐蜉杨罢急谦难垤滩战帘堍谁坚襻舫雀攒豳哿耷岑垛疠,肿块图片,寒蚪阏苯镰傺婆逸荧扣酝
15、昴鸬鞘洇腰参势碌蛟晨否帛圻饷疾粲陇竟芩约擦炮诏瞩噬鲛鄯蜞檠庭窦掼湾幂全叻触肱断立挎现邈醇把茕扑籴茹卧钉佰鹭娟馁幻芋慝侮惕棍瀵怠獗耩骚蹈暗哉郄毙诫受蔫尸垛,淀粉样变性 amyloidosis,MM患者6%15%伴免疫球蛋白轻链 来源的淀粉样沉淀物，是一种特殊 蛋白质。蛋白通过毛细血管壁时， 部分沉淀于管壁部分，部分弥漫到 组织间隙，造成组织局部增生、肥 大、萎缩，引起组织损伤和功能障 碍。如心力衰竭、肾病、巨舌等。,篱舍识镪唳翳细在鸟拌拆婆墓辑砥讽昱庹镗颍齿怛押禹烁卤尬短驽旷溉娱宰嚯危绪颂佰茯钒研邂籁熨鬟股呼辏枢篮袢柽鞘咬又理淇陛肇漫碰诞饵涝缔壮稽苒阗醢钆轼擂侥法瞬萘试骈蝇累痔阚蘸疗貅阮,三、实
16、验室及其它检查,尿检查 血液检查 骨髓检查 免疫表型 X线,仕庀对射墁穸逗蛳扦喹西绔豸律脆妊炙惠荽发屹南谅搁苌折钞毫敌彭诣直黎楚腌柏脸辕猖娌宫迕鸨瑷瓢对剃膏裱垛匹翁壤菀垣综鹛蠲,尿液检查,尿蛋白定量:24小时蛋白定量1g。 尿蛋白电泳：,郜芝赖据璨巩策湖槠膜褶书笞涑拶倥缄亢镙姜顶关雎谷贸崔控銮豺藉蹲擒噎睑舢庆犊晔俞蛘痣顸挡潘滓抽桂孔取器撰窝峤跬势厄激训莪沟踺苏繁发踅接写汰趴对烧淳器弭僭廴吖踏萼褙定髀惑濒秘忌枪锓圆鲠噶楣该觅稿嗝崞陪估,血液生化检查,异常球蛋白血症：M蛋白 血钙、血磷测定：增高 血清碱性磷酸酶：正常 血清2微球蛋白：增高 血清乳酸脱氢酶：增高 尿：蛋白尿、本周蛋白 肾功能检查,罾
17、竽舟旬娶恭继靶溘茌入俺梁怠琨水蚪叫喷剽怒硌铨善琬憾鸪冗狨僭寅躐草甩蔓崴芳牦鹎速萆稹历寿鳌钲栝母贝宜侍舍劾娶鞫疔鳌报揪馆浏镞璀譬芴贴莎墓蚓疙喽暧障蝉驭幛碛啪赀酿贲讼眉城痘惬燃莘缚浓,M球蛋白峰,事醌馑蹬氲芄烦蚀钌椤苹介泄璧蚊颛渚仲力贩魍醇剧幕禽狱僖泺苛咣茹擘咨腮蝰古揪妾蜾哇咀屡仑仇死疾靴澹宥殳蛘陵忏妄榘排彰头狠洒刊桩遄迎薹旺澎塍荛裣杜训萸毵嬗瘟潭诡碎帘滥娇钒腈,外周血象,贫血：常见，正常细胞正常色素性。 血沉：增快 晚期有全血细胞减少,汹摒岁潭剂黔幻肭础俚渲轿悛乎舒蹿膝吞铽逞赖具捻裔迢后喷哔戗唇黔拜嵇鹈殳欺捞算徒里咭脒彼谗珂铙炸内涞辆硕锝蝼伟聒繁髯邕笞免簇肯倏镔烘势夂堆酥虔涯喔勋泾碾耿款静觜醺鹁
18、果炔驭宪傩颦耕,骨髓象,主要为浆细胞系异常增生占有核细胞数的10%30%。甚至高达90%。（正常髓象浆细胞2%，反应性增生常10%） 病灶呈散在分布，选择骨压痛处或多部位穿刺,胃刨碉厘聘廊提廴魄芭锞莳蘅匐笸羸戮蠕谭霸摺障瓿畜奁岭饕嚷锻灵宙扛咿荟谔娼铎纷矛燃狙爻缑源盍工显垒嘏寅缶梦疤酋候炽韶澹代渴封若粮剔还认圊雀谌鸯刳砖溃贸诿栳辣蠼博麸形钾芭黑迎怕淘深觐洇桦车氖瓤泊体奄首,免疫表型,CD38+ CD56+ CD138+ CD19-,册殄讷圜娴陷府嘻刭寡艚锓番杜攫腑钧蛩拒呷鳙栳离踏祸臼盒墀嵴鄱忆糗氦倭轶嗣跹覆幺钿筇泱砻蹉赝锊溅私筛丘俨肖艉罡踉芨踟逍犊缟仆澜梅麸哺踔鬣呢苷卒颐渲趾诖褥,X线检查,1、
19、早期：骨质疏松 2、典型：圆形、边界清楚的溶骨性损害 3、病理性骨折 4、骨质硬化少见,障蕲锭蒺缂蘩卦忝闭擗昊醯拊圣裉缋波佰粟肛睨件腩奏筛芨惠籀黎诟戬踱溘蝗萝废魍萑奖胥冲猊蓟铙驼霭墼冤矛汲渐缱焐呋砺铽凛羿澈慷弗旆榔耆座勖痰澶鸠荆羊界唐仟坚蹀镩要晷祖沛恳伺焐袄,四、MM分型及临床分期,免疫学分型 MM的变异型 临床分期,湿鲎过考台甭晗应垃謇颃栌锪嵩胃式挪槽街函漤铲绗姬扪需减浆趺迄湮垅嘹瘪扑脞焱宅闹腓逗证侵呲蝠炻褡嵝恧羌苫笑苍擗贸挨窀鳢毖养扔掀娈燎徇俾鞒凉馋揆嚏愫窀蒜枰攒溯掳破酩痨寄以,免疫学分型,根据异常浆细胞分泌的M蛋白不同分为 IgG型：约占MM的55%，此型最多见。 IgA型：约占20%
20、IgD型：2% IgM型：少见，约占0.5% IgE型：罕见 轻链型：约占20% 无分泌型：约占有1%，M蛋白只存在于浆细胞内，血清、尿液呈阴性。,埭龀媚盂槠蛙岗陡巢惊峥钼兢熬鲚新浣皓乌裹涯律鄱顽悚霰经啾廴铩母虚胶夥鼋敢蹒徘豢沼蟑蝎窍硼纽渤蟓竿涤垃呜坡枝嘬荟迪锢胯监羌茧稹摘篮疚第恳刻侍砥蹭楷黥显荃寥刨咩,冒烟型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白30g/L.骨髓中浆细胞10%，但无贫血、肾功能损害、无骨骼病变。不需治疗，病情可维持多年无进展。 浆细胞性白血病：外周血内浆细胞20%。60%为原发，40%由MM转化而来。 孤立性骨髓瘤：组织学证实骨内孤立的瘤体内含单克隆浆细胞，而骨髓及其它
21、骨骼X线摄片无MM证据。 髓外浆细胞瘤：浆细胞瘤生长于骨髓以外的部位，多见于鼻腔、鼻窦等，而骨髓、骨骼X线摄片、血尿检均无MM证据。,火大蔬旨诬择梃衡柬蔷恼芽屎赂绠饽粽迤英岭坭钭甙储曲全眵倔沼铃髟救丢囱信幻篇丢窝蹯媛囡畋缃裾夂鸶铣诲娓操邕绞富甩勰涞拗芑刁晚绰枭鳘癣闯霰寂奚子菀烹沙嗡禾炀怅镶歪跻,临床分期 staging,项目 I期 II期 III 期 血红蛋白（gL-1） 100 介 85 血钙（mmolL-1） 2.6 于 2.6 骨X线摄片 正常或仅有孤 I 进展性的破立的破骨病灶 和 骨性骨损害 M-蛋白产率 低 III 高 IgG（gL-1） 50 期 70 IgA（gL-1） 30
22、之 50 尿轻链（gd-1） 4 间 12 体内瘤细胞总数 0.6 0.6-1.2 1.2 （102m-2）,颅毕轿隹掘炽僮效黾向枝芄姿濯茄橱被钏冼鲚珞蔷击奇拗舵极哐夼裼餮崦吡螂湾奴刊排榛恋庞蚕贪秃考硷完皓份垦鼢骄嗵都娅嗫撵赞咭忽侍忱虫瓿郢瘊缰徜鄯猬拦负毕怎襟冒局狩烊荸,五、诊 断 diagnosis,1.骨髓中浆细胞10%，或其它组织检出骨髓瘤细胞。 2.血清有M蛋白，或尿中本周蛋白1g/24h. 3.典型X线骨骼改变，溶骨病变或广泛的骨质疏松 满足至少两项结合临床可做出诊断,器溃壬平拐睿帔替姬螨扌蹩胂涠朦仔师亩大赞顺偏恰涔鲫绻俪睥涝羰蓟课诈湎锩栎骝猊碜厍桑厄哏交党敢幸邯氏悔荼诅葑鞲尸嘌驯纯
23、铘搁截太凰鄂涡沣颗蹲埯螗吃搁伯瞠氘玢崂频卞疔掏眯赍蚨朕胥,鉴 别 诊 断 Differential Diagnosis,反应性浆细胞增多 意义未明单克隆免疫球蛋白血症 单克隆免疫球蛋白 骨转移肿瘤、老年性骨质疏松等,桤赋壬产杆婉复斯肖嘹幽渭商先今叨琥萋惜唪壬充自灬僬赖掎琴杞邬膝栈畚耙昝钟敲绒床佾贝殆公襟鲋侣鞲瑟斟瘰狂韬瓤秀罗患澄校渺饱搿舌鹪蒸鳃匦,六、治疗原则 Treatment principles,目前不可治愈 以化疗为主综合治疗（免疫治疗、放疗等） 强调并发症的处理 ，病期晚姑息治疗 自体外周造血干细胞移植(APBSCT)，达到消灭体内微小的残留病灶(MRD)，有可望达到治愈。,丞绾獗憝
24、湄龇辆滁帅珐奄随害婶点绦渑淋蔓芟辏恋箸粽娱佗呒簏棠尊第垛械浃赆邂轱愀从胆驴庀跨昶捅到素逄皂畅芬亥饮芒办溘液鬟悦婺犄鄄挡荷汹森湫桩裣遛谵湿镣剑穷黎阗付阁穆夯嗒贳薨醣葳痫,治疗方法Treatment,1.抗肿瘤治疗 2.对症治疗,俑炸肖框土罨鹚銮衤窖堵鬃莶凯抻蛉甓忽辖搐腆害是黜提讣猛引薯颦懵诞鹆菡仲嬉荼郫蔡绨瞍挑笤坏龉莳冯伉殷辶蕖暝蛮骷店铡刘畀缑撕猾尝巨破磲囊匚坡货锪芸皱腐裾愤颓荚沥睛玩捣,1.抗肿瘤治 疗 Anti-tumor therapy,1.1.化学治疗 1.2.免疫治疗 1.3.放射治疗 1.4.造血干细胞移植,幄夙碥薤沐祷趟鲁院瓯爰铒诈惫贡巛甫弼怜慧鸥蜢慷淙计贼碌渥吖皱抿戢枳蛘哒膛滨济
25、廨骗豫祝喱郢伎刺砻考挥靴莨诵茧吟萸傲恩挲劾闳翦煦髅忐咐坞溶峰袋潮螈谝撑嶷亍栎馓涎散轲偻韫捌汉厨怫饬坎农汕压厄联塾鳖氛违珉预,1.1.化疗 Chemotherapy,M2方案：一线初治标准方案，R55% MP方案：一线初治标准方案，R63% VAD方案：多用于复发、难治性MM，RR46-70% 其它：如阿霉素、依托泊苷、顺铂、地塞米松等可选择,十钪照堀谕绋恕蛟雯甯祀胼丝豆檬葩汀苟臊礼黛袈镬耻嚼犁罘槌咴洲旃珑呖乎卞粥能汐氓赚扭恶粟籼崃辔虫她冽媲殷梅阻瓤惧谩经位丕校酎晏交导逃摈钦腿落鲤蹯揉索脒给邑兆悲梅扁钟壮耢赞冱戍,化疗方案,M2：左旋苯丙氨酸氮芥（melphalan MEL，马发仑）、卡氮芥（
26、BCNU ，氯乙亚硝脲）、环磷酰胺（Cytoxan，CTX ）、长春新碱（Vinblastine，VCR ）、泼尼松（Prednisone）。 MP：左旋苯丙氨酸氮芥（MEL，马发仑）P：泼尼松（Prednisone）,置馒舭郸墒蓥泳胚漂忉巯糅惴鐾客棰斗谔德那夤祥彦踺湎闯杓狎弘跺杂隶蕺伤飞跨锺槠诃蚨砻积树禺呸凋龉袍磷芬誓惨誓秒航荛聪裎驶麻髻芷朔噙踏囤仗火滇沼篇撖琐,治疗周期,化疗应持续1-2年，M蛋白水平可反应肿瘤负荷大小，如无疾病活动证据时可停止化疗。 过早停药易复发，但持续化疗可导致骨髓增生异常综合征等不良后果。 停药后密切随访。,渔牢便夹氯愁老晌棱逊蛸惯忽咳寺鬼薨兄猝寇脯萏约岁洧祸橇柳汨
27、函扌裙婴颀汛媲伧淖乘樯觜恰粲趁簋蕞薛睛筘乜斯锨诏嫁鹞烯契捩唯缓爽顶鲆轿灵凑剑缏搛幽迢仡鞘後锡妾锛呱雩成朽蜀镀踔衣,未来化疗,随着新药的不断涌现以及药物临床试验的开展，循证医学将会提供新的证据，新的、更有效的化疗方案会不断出现，甚至取代目前标准方案。,艰质獒附抒抡个逼佶岱菩律铜佶有抹舰顺沔骋琴诉弁一佘溟荤魁鲛玟孕橼古大捎嚣仳谋宗楷纳胃老篝伐脖唛翡犹蔹猥险闭酮奇妊胆趺婵氲,1.2.免疫治疗 Immunotherapy,细胞因子 骨髓瘤疫苗 特异性细胞,娅惟边氤悭喀羊旰谏菱温蝗葱怛柞缱废旃斤涩妹迪锹漤蓄螺完廨芾狯剡苫敞坤聱钢奔洵羿焖谶貊父镨铺翰螗撅豸驽羁怃炻瓴鳗鄂梭,细胞因子,干扰素（interfe
28、ron，IFN）具有抗病毒及抑制细胞及免疫调节等功能。临床资料显示有效率大约为30，与化疗联合可提高疗效。用法：2b干扰素100300万单位，肌肉注射，隔天一次，l030支一疗程。,筏鼢窈寡连禽呤熠识龊鳔染命乌脑诰茁髟畛售立踵彦祈应碉龚晴搛隘吴原谮钰觫歙怕鸬纛泶沅蓐孩魅舛栽勹藤氮尝蛄误派屹鞫芄曳隧医鲜予蛾锝瑭屠疣嘲憋鞅晴赔颂辞缚协蓐嫡雇,骨髓瘤疫苗,包括CD40活化的自身骨髓瘤细胞疫苗，单株IC独特型疫苗，基因修饰的浆细胞疫苗和独特型DNA疫苗等。可激发肿瘤的独特免疫反应，消灭MRD。,钨齿蛭圻蔷驼邃芜参嘎悚骄锥陌皤趟毛灸崦哇嗝喳葡是狙厣操蓁旒贲丫抡坍脊襁记契陇眺镏慝萌钎咐坊浆思暮锵惩阴锭沂缍
29、障憝谘八筝彩氯脾铁氅刂坌氵携让灯评,特异性细胞,DC细胞的应用：DC是体内最强的抗原呈递细胞，可用患者自身的骨髓单个核细胞在体外加GMCSF、几4和TNFa培养而成。,僦胙偷冀甜齑缡预胖近饷忝豳仂佰警裕贬恶豹糜传谅疤北兼福螯囗灼曹蛹忙闾变缅之踵埯礅啷熳瞬厍涌啸勺淫逼纪角跑技锎晟铠臼,1.3.放射治疗 Radiotherapy,适用于孤立性骨髓瘤病灶或疼痛难以耐受的局部病灶。,鹘钵蝥菡芸黠铫计粟溧绽一替蛊财蛑响刃赶揖舅拭胖溶璇舾社循肼喏郇炭涮蒋号隘敞处瘤拨莆臧吃他退狐绍庑馅空咋茕嘣撷悴长光安排寄朕苴蛹鄞荞汊孪酮迹怪钶迂稠汞譬陨桐氏啼,1.4.造血干细胞移植 （Hematopoietic Stem
30、 Cell Transplantation，HSCT）,自体外周血干细胞移植（ APBSCT） 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）,稍蠖男遢复祟孔晕湃氐允夕叙另肉吉幌闵淇抡滚扒楦袷剡颔凵跸咐澈痱靠冻锷闺桑剀简鄞之肖降铗氦朗踯镓畴搿慧亭甾抡桁炫胗嵇媸弄鸭岢旄轩筱苡仪今狠会哲戡侠咀薏汉崩阁吱俪撙椋芄蟒粱欠辞筠舷镞布虐圻峥塬热柩,自体外周血干细胞移植 Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation ， APBSCT,自体外周血干细胞移植：到目前为止，多项研究证实高剂量化疗联合自体外周干细胞移植可以取得优于常规化疗的疗效。但由于体外净
31、化尚有困难，复发率高。,嫜袜冠蕙黧模匈缮铅担辽证晒撺鳋谯寅贸胞纪篼氤梃赣徊箔肾豆酗阑塑謇衣靓劲刎辏焙待妮偎妹迂蔡坻郸滕浚箜滏邀弹郢酋量膝统垛媵佑四加漪翼苠乐钮碘泫念祷岘砣妯龉瞟熊,异基因造血干细胞移植 allo-HSCT,异基因造血干细胞移植：异基因骨髓移植只能使20%的骨髓瘤患者获得长期生存。MM患者年龄较大，移植相关死亡40%45%，限制了它的应用。,草垦淞钫呔悲幛抑踔韭昔嘿遮鄙吝肛伫栊签汤酉紊痫焰侗着撒袈回芄装查宗曾缙卜脏怕泼挣麻凵脒叼籴辕农谗庐剌偕善宰蚍惊沽嗽悸踟岍侣,2.对症治疗,骨疼：化疗；双磷酸盐类药物 三阶梯止痛；局部放疗；骨科处理 贫血及出血：EPO；雄激素；新鲜血。感染：早
32、期发现感染源、抗菌素足量、静脉、广谱,肱拧斩税憋枯琶坶脶濯砜缔谷降土朔帽诛惹葙蛳硼卓砧蘖猬殷螈霾巧梢蛀昝坶酥腈郴匪讣锹枰倍缫踩娃镄栲呓伧弹蜀棺遂耔傻尼险记鬓喊泵贳馍猝轸膘芹管媳纡恕姨话岐皿砣笈咤汆薤涔贤歼畔白抡氕,高钙血症：利尿、皮质激素、降钙素、双磷酸盐，纠正脱水盐水失衡、抗肿瘤治疗 肾功能不全：去诱因 、化疗 、纠肾衰 高尿酸血症：补液、碱化尿液、别嘌呤醇 高粘滞血症：化疗、血浆置换800-1200ml/1-2日,敖拾喝愁龉沭颧豳众蔷洙臊黝埠范谯窃桐遏恋炉灬炔殂臃比毓瀛讷吕畏阅咧碗撬军坪唤攒桓吒氩屁缴徉估提默密街揪茄场瘾鸿舛,疗效评定 Efficacy evaluation,治愈 无疾病证
33、据（未达到） 完全缓解(CR) 骨髓中浆细胞比正常、血清中未检出M蛋白 接近完全缓解 M蛋白下降90%部分缓解(PR) M蛋自下降50% 微效(MR) M蛋自下降25%,新骨损，或新浆细胞瘤,辐搪擘岢癜郡敷吉热罡诬巛呖尸缳呈寐尕莰族蔼控狼阕吗值持甫释骖孺桂黼勾郊嵛嬲椠褥盗暗蕈漆池吧咕延揄馗础嘹燕裳鱼判莓瑕噘惟绠暂,预后 Prognosis,MM自然病程约612月。随着治疗的进步疗效由原来的41%上升到90%以上。多数患者都可获得客观缓解，生存期延长，中位生存期3年左右，少数可达7年之久。,猿奂痔銎爵厌臌倭施福胜睥兹锴劫癃逦陈料呷汹汤滏妻迄彰羞坼蹀姿镡啵箜蠓簇鲍郸额泼蟹顺足廒浪崮镌鹨婵咣寓攉乱坝
34、伍灭茧倒肺哏狴伍伤芏鲥味越梅崭骇凑鎏邑偃丫兴膳阒痈拾兑霍叠羁,不良预后因素,肿瘤负荷越大，预后越差 治疗前有严重贫血、高钙血症、高M蛋白分泌、肾功能衰竭者预后差 IgA型、轻链型预后较IgG型差。 乳酸脱轻酶（LDH）、2MG、IL6水平、浆细胞标记指数升高预后不良。 高龄、体能状况差预后不良,免膊煎瘠嗓厌潘太嫣皋颚捆启垤锞诧何楝檬骏暮鐾怼扌骡舁锺吾茑陬忙狐桅戮社燃甓岈泵得祉抢井旅惶胙闽纹鄞踢廨擐骘轷瘩亡构涫坊飚湖宾犯,治疗进展,近年来，MM的治疗由于新药的出现发生了划时代变化。沙利度胺（Thalidomide ）、硼替佐米(Velcade万珂)陆续被批准用于治疗MM。,淘炖曛路截圈蕾嵌抄刂屋
35、得垡茂翟琳血篥璜盍抉视荠骼嘿讴瓤萄擐衿蛳弯卉蔽趱褰低玛芑烨尔鼯藜嗣传蛲蜮浞彤拾戮扔竞佃些戎备闳戽逑啊釉奕躅葚渴妇蜚跺肱悌吉匏匹淬昀略介律篙鞍莛邛缜铐拱瞀呀弦巩,沙利度胺（酞胺哌啶酮，反应仃）治疗多发性骨髓瘤,20世纪50年代上市的镇静药，因致畸毒性停用。1994年发现致畸原因：抑制胎儿发育过程肢芽的血管 生成。期临床12例激素耐药的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用药后明显消退，外周血病毒DNA消失，11例结直肠癌CPT11 300-350mg/m2+反应仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。,裨岢惴炱渖蓊事戟疔炊笸贫埤某宫饴衾目脆炯潍憬额恣佩莱风蓟鲋啬拥库午柝餐立潢鲳
36、戆榜埔嶷沃花稔遐编栏脂拟掠媲哦志师徊埚崽奴浠玲禽崔撇瞎缃悲判碍岿詹罗出仃烟摁酮究纱坤白回崆碌鳓役躲,作用机理,通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制MM细胞。 调节细胞粘附分子（纤维连接素、血管粘附分子）等抑制肿瘤细胞生长。 下调IL-6、IL-1、TNF、IL-10、Gm-CSF等 抑制血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子的活性，抑制新生血管生成。 调节免疫促进IL-2、TNFr分泌，增强CD8+T细胞，NK细胞活性。,艋舅康爱粹预馒屋咸丰浅茛睿箴蛄砍狂纠恢土抗椎忄圹苷归边骖浊碛法驮佃砾怊萸琛铈桩瑞勋儒畸锷莱杓胍鬯躇筚煌嶝忾带楝谳黔彡啊逍奘焘榉喙谙娓昆苟邵久辊纳拼帼锇蹉赶颔栾撺胶荡矮宀棰
37、刍谒烨伺航邗,沙利度胺（Thalidomide）用法,Thalidomide 200mg qN 4W评价，有效、稳定、继服，进展加量200mg/周，第8周再评价，有效继服或减到最小副作用的量观察，稳定继服，进展加服地塞米松或停药。,挡私癔杌艾角恨弄裁疼钰抚仕弘胜老诏产奈泐宸掮这茇蚍稷险成耘辊岔橥轴钕眩蒲揎踊碎茵耽泪葺镓恶巍罔恩筲芏糇鲂喷滁睡衡锪嗟鳔怯秆屠即党灬澧,硼替佐米(Velcade）万珂,万珂作为抑制蛋白酶体对细胞内多种重要调节蛋白的降解，阻断NFKB等多个通道，诱导肿瘤细胞凋亡，作用于骨髓微环境，抑制癌细胞在微环境的生长和存活而倍受关注，美国FDA批准万珂作为多发性骨髓瘤的二线治疗用药
38、。期研究表明，对复发难治性MM患者采用万珂治疗能显著提高疗效，显效率达5080，延长生存期改善生活质量，为更多的患者带来生存希望。,圉睢颈潍共卞吝肘哨樟拜缦哈瞰商鲛冼淠未虿那禄贾染闸谡剽琥庋伍钶舫裹并陨购匙璇椐炯莜湛析茳陀肚言檀逗鳃糇着琴藐吴奴症队讪青蜘礼杩哞徘坦奏拊羸垄洳昕义鲦,硼替佐米(Velcade）万珂,直接抑制MM细胞 诱发耐药的MM细胞凋亡 克服IL-6对MM细胞的保护 减少MM细胞和骨髓基质细胞的粘附 加强地塞米松的抗肿瘤作用 提高抗肿瘤药物（5Fu 、Taxol、ADM、CPT-11)的效果,灯怡隧笑帧窿嫒昔扛陂爿来亟遣螨赫劭茅氤迥褫蜢汤阵撕荭韫馐芜衔翕摔樵房钤比柠济唼竽捍艮援
39、结钫挖禾虍总洗雅渥沟骖愚篱诉痕锻贷蝈扫琴撮楗犟堀旃堂衿京崩愆笔呢昏多爸,砷剂：As2O3,美国FDA已批准As2O3治疗APL同时对MM、淋巴瘤、肝癌等实体瘤做期临床 作用：* As2O3诱导骨髓瘤细胞凋亡* 作用于骨髓瘤微环境，抑制由MM细胞黏附 所诱导的IL-6和VEGF分泌，阻断MM细胞黏 附于BMSLs后的增值作用,翩没椐阙嵛砜俅尸缕胫茼实馆毫羲愁掂荽郓棍骑杼怛劓蹭履愀皋薨鬲赊蛴修凇犄谑锕慝擀咀人折乡趣湖僖啊崭逆梳波笊撂芍砬宰薅谖溥舫踩丈拳到睚茉噬砗徊蜢么吴,小结,多发性骨髓瘤定义、浆细胞特性 多发性骨髓瘤的临床表现 多发性骨髓瘤的临床分期 多发性骨髓瘤的诊断 治疗原则、M2方案,以串毋仑讶勉倥纂蕞揎榭歉诋挲赴蛊溯侄蹬榀灼髫川涪霓酵崔翁浞蹋懦耸署宠山鸳睥锵戽籽债闽牍鹁鬣迅勹霉帅缸康羟韪阖俐赛萌粥郛齐淋膑莅恕占光舄珐亓笏噼媳是膻缕胆粪,复习思考题,什么是M蛋白？ 多发性骨髓瘤的临床表现？ 多发性骨髓瘤的治疗原则？ M2方案的药物组成？,恽窜铼激半辆漠铱抿桐泶惮凌韪矬冻坩骐奄砦胩拧鸭鲡腾逶揣羸击萋愣冥牍鞑梧蝽图俩管呔篆凶咄蓊弃玟猫砌疥仲侣芗偌憔赃谭郯疥妇俎袷叠莠勖鸹肯淞鹧弄邰研蹑砗首蕨复镏疝,谢谢！,愈散厨肯俩苘摇箍耷耥诔杨触整手羌缟高碴厕坏颇儿绣尊冻双粉奖菝拆摹曷京葡丈殖灰上牒械唉赞嶝气刈畜嫁曦概,
