1、第四节 肝豆状核变性 （hepatolenticulardegeneration，HLD）,一、概述 （一）概念 遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和 以基底节为主的脑部变性疾病。临 床表现为进行性加重的锥体外系症 状、肝硬化、精神症状、肾功能损 害及角膜色素环 （Kayser- Fleischer ring，K-F环）,（二）特点 肝豆状核变性由Wilson（1912） 首先报道， 亦称Wilson病（WD） 患病率0.53/10万，欧美罕见， 我国病例较国外多见。,二、病因及发病机制 铜作为辅基参与多种生物酶的合成。 铜从肠道吸收入血， 与白蛋白疏松 结合后进入肝细胞。在肝细胞中， 铜与-2球蛋
2、白牢固结合成铜蓝蛋 白（ceruloplasmin CP），CP具有氧 化酶的活性，呈深蓝色。,循环中的铜90%95%结合 在CP上，血浆中约有70%CP， 其余存在血管外。剩余的铜通 过胆汁、尿液和汗液排出 体外。,本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍 疾病，罕见连续两代发病。铜不能与 铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、 脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家 族史达25%50%， WD基因已被定 位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋 白与铜结合存在障碍，是本病最基本 的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内 异常蛋白存在、溶酶体缺陷可能起一 定作用。,三、病理 主要损害肝、脑、肾、角膜。 肝脏外表及切面呈
3、大小不等的结 节或假小叶，甚者如坏死后性肝硬 化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜 颗粒，线粒体变致密、粗面内质 网断裂。,脑部壳核受累最明显， 其次苍白球及尾状核，大脑皮 质，神经元减少或消失，胶质 细胞增生；有棕黄色的细小铜 颗粒沉积，在角膜边缘后弹力 层及内皮细胞浆内。,四、临床表现 （一）发病特征 1、年龄：多于青少年期起病，少数 为成年期，发病年龄450岁。以肝 脏症状起病者平均年龄约11岁，以 神经症状起病者平均年龄约19岁； 未经治疗会出现肝脏和神经损害症 状。,2、病程：多数起病缓慢， 少数因外伤、感染或其他而呈 急性发病。 3、首发症状：少数为急性溶血 性贫血、鼻出血、皮下出血、
4、关节病变、肾损害及精神 障碍。,（二）临床症状 1、神经系统症状 （1）锥体外系病征：肢体舞蹈样及 手足徐动样动作，表情怪异，静止 性或姿势性震颤，肌强直，运动迟 缓，构音障碍，吞咽因难，屈曲姿 势及慌张步态等。20岁之前起病常 以肌张力障碍、帕金森综合征为主 ，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样 或投掷样动作。,（2）皮质功能损害：进行性智力减 退、思维迟钝、注意力散漫，情感、 行为、性格异常，常无故哭笑、不安 、易激动、对周围环境缺乏兴趣等， 晚期幻觉等。 （3）小脑损害：共济失调和语言障 碍。 （4）锥体系损害：腱反射亢进、病 理征和假性延髓麻痹等。,（5）下丘脑损害：产生肥胖、持续高热及高血
5、压。 （6）癫痫发作：少数患者可有。症状缓慢发展，阶段性缓解或 加重，年轻患者可有进展迅速。,2、眼部损害 最重要体征是K-F环（95%8%）。 双眼多见，个别见于单眼。此环由 铜沉积角膜后弹力层所致，位于角 膜与巩膜交界处，在角膜的内表面 上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm， 光线斜照角膜时看得最清楚，早期 须用裂隙灯检查方可发现。少数暗 适应下降、晶体浑浊白内障及瞳孔 对光反应迟钝等。,3、肝脏症状 约80%发生肝脏症状。 （1）非特异性慢性肝病：倦怠、无 力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大 或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疽 、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂 出血及肝昏迷等。 （2）慢性活动
6、性肝炎：占10%30%。,（3）无症状性肝、脾肿大：少数，或转氨酶持续升高。 （4）内分泌紊乱：肝脏损害使体内激素代谢异常，导致男性乳房发育，青春期延迟、月经不调或闭经等。,（5）急性肝衰竭和急性溶血性贫血： 极少数以此起病，多于短期内死亡。 因肝细胞内的铜向溶酶体转移过快， 肝细胞大量坏死，铜从坏死肝细胞 中大量释放入血，造成溶血性贫血。,4、其他 （1）皮肤色素沉着：面部及双小腿 伸侧明显。 （2）尿异常：铜离子沉积在近端肾 小管和肾小球，造成肾小管重吸收 障碍，出现肾性糖尿、磷酸盐尿、 尿酸尿、多种氨基酸尿、高钙尿、 蛋白尿等。,（3）肾小管性酸中毒： 少数患者发生。（4）骨异常： 骨质
7、疏松、骨和软骨变性等。,五、辅助检查 （一）血清CP及铜氧化酶活性测定 血清CP降低是诊断本病重要依据之 一，CP0.2g/L（正常值为0.26 0.36g/L），CP氧化酶活力 0.2光 密度（正常值0.20.532光密度）， 24小时尿铜排泄增加，200g/24小 时（正常值50g/24小时）。,（二）其他检查 1、血清铜：诊断意义较CP略低。正 常人血清铜为14.720.5mol/L， WD患者90%血清铜降低。血清铜与 血清CP与病情、治疗效果无关。原 发性胆汁性肝硬化、肾病综合征、 慢性活动性肝炎、严重营养不良也 可出现血清铜降低。,2、肝肾功能：主要表现锥体外系症 状的WD患者，早
8、期可无肝功能异常 。主要表现肝损害者， 肝功能异常 如血清总蛋白降低、-球蛋白增高 等；以肾功能损害为主者可出现尿 素氮、肌酐增高及蛋白尿等。,3、影像学检查：约96%患者骨关节 X线见骨质疏松、骨关节炎或骨软化 ；CT示双侧豆状核区低密度，大脑 皮质萎缩；MRI示T1低信号，T2高 信号。,4、离体皮肤成纤维细胞培养： 皮肤成纤维细胞经高浓度铜培养 液传代孵育，胞浆内铜/蛋白比值 远高于杂合子及对照组，结果无 重叠。 5、基因诊断：用于症状前诊断 及杂合子检出。,六、诊断及鉴别诊断 （一）诊断要点 主要根据4条标准进行临床诊断： 1、肝病史或肝病征/锥体外系病征； 2、血清CP显著降低和或肝
9、铜增高； 3、角膜K-F环； 4、阳性家族史。,符合1、2、3或1、2、4可确诊WD； 符合1、3、4很可能为典型WD；符 合2、3、4很可能为症状前WD；如 符合4条中的2条则可能是WD。 （二）鉴别诊断 有急、慢性肝炎，肝硬化，亨廷顿 舞蹈病，小舞蹈病，扭转痉挛，帕 金森病和精神病等。,七、治疗 （一）基本原则 1、低铜饮食 避免含铜多的食物如坚果类、豌豆、 蚕豆、巧克力、玉米、香菇、贝壳 类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血 等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进 尿铜的排泄。,2、药物治疗 愈早愈好，症状前期也需驱铜 药物及阻止肠道对铜吸收和促 进排铜的药物。,（1）D-青霉胺（D-Penicill
10、amine）： 首选药物，使血液及组织中的过量游 离铜从尿中排出，能与铜在肝中形成 无毒的复合物， 消除铜在游离状态下 的毒性。成人量每日11.5g，儿童为 每日20mg/kg，分3次口服，需终生用 药。少数出现发热、白细胞减少、药 疹、肌无力、震颤等，极少数发生骨 髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征 等。首次使用应作青霉素皮试，阴性 才能使用。,（2）锌剂：药量以锌元素计算，每 日锌元素50150mg，分34次口服。 减少铜的吸收，常用硫酸锌、葡萄糖 酸锌、醋酸锌、甘草锌等，副作用轻 ，偶有恶心、呕吐等消化道症状。 （3）硫化钾：用量2040mg口服， 每日3次。使铜在肠道形成不溶性硫 化铜而
11、排出体外，抑制铜的吸收。,（4）三乙基四胺 （trietyl tetramine）： 是一络合剂，疗效和药理作用与 D-青霉胺基本相同。成人1.2g/日。 副作用小，可用于青霉胺出现毒性 反应的患者；药源困难，价格昂贵。,3、对症治疗 肌强直及震颤者用安坦和/或金刚 烷胺，症状明显者复方L-Dopa； 精神症状明显者应予抗精神病药 物；抑郁症状明显者可用抗抑郁 药；无论有无肝损害均需护肝治 疗，选用肝泰乐、维生素C等。,4、手术治疗 严重脾功能亢进因长期白细胞 和血小板显著减少，易出血和 感染，应考虑脾切除术，治疗 无效的严重病例可考虑肝移植。,幻灯片放映结束！O(_)O谢谢大家耐心观看！,目的地,取经,
