1、肾 上 腺 疾 病,苏欣 副教授,一、肾上腺组织形态学,（一）起源：皮质：腔上皮细胞，中胚层髓质：神经嵴细胞，外胚层 （二）皮质：束状带与网状带无截然分界，在ACTH刺激后靠近束状带的网状细胞可转变成束状带细胞。,（三）肾上腺皮质易发生结节，故肾上 腺发生“意外瘤”常见。 （四）皮质与髓质无包膜分开，两者有 密切关系，去甲肾上腺素转变为肾上腺素所需的苯乙醇胺甲基转 移酶的合成需要高浓度的皮质醇参与。 （五）在髓质中合成去甲肾上腺素和肾上腺素的细胞有所不同,（六）嗜铬细胞的分布：交感神经节、副交感神经节、腹主动脉分叉处（ Zuckerkandl 器 ，与肾上腺一样也能合成去甲肾上腺素和肾上腺素，
2、神经节只合成去甲肾上腺素） 约15-20%成人嗜铬细胞瘤为肾上腺以外的瘤。包括Zuckerkandl apparatus、肾门、肝门、肾上极或下极、肝及下腔静脉之间，靠近胰头、腹膜后、髂窝、髂血管处、卵巢内、膀胱内，肛门内、精索、颅内、腹腔神经节、颈总动脉体。,嗜铬细胞瘤的几个10%,15-20%肾上腺外 10%儿童 10%多发或双侧 10%术后复发 10-17%恶性 10%以意外瘤被发现 1/3家族性,（七）嗜铬细胞分泌的激素：除去甲肾上腺素和肾上腺素外还可分泌其他激素包括多巴胺、VIP、脑啡肽、-内啡肽、ACTH、血清素、降钙素、甲状旁腺激素相关肽、神经肽Y等，因此嗜铬细胞瘤临床表现不均一
3、，可合并皮质醇增多症、高钙血症、低钾血症、低血糖和糖耐量异常，甚至糖尿病。,八、遗传性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤,MEN2A（RET活化突变） 1型神经纤维瘤病（NF1失活突变）MEN2B（RET活化突变） 家族性副神经节瘤（SDH亚基突变）MEN1 （MEN失活突变） von Hippel-Lindau综合征（VHL失活突变）嗜铬细胞瘤、中枢神经血管母细胞瘤、视网膜血管瘤增生、肾细胞癌。Carney综合征：胃肠道基质瘤 肺软骨瘤 副神经节瘤，也可发生 食道平滑肌瘤和肾上腺皮质腺瘤,嗜铬细胞瘤的基因筛查,适应症： 肾上腺外；双侧；单侧并家族史；单侧并发病年龄轻30岁； 有伴发综合征症状者腹部，盆腔
4、和纵隔内：SDHB-SDHD-VHL-SDHC 双侧，无MTC家族史或甲状腺肿：VHL-RET 生化特征：肾上腺素型-RET；去甲肾上腺素型-VHL 30岁，散发，单侧：VHL-RET-SDHB-SDHD-SDHC- FP/TMEM127 颅底，颈部：SDHD-SDHC-SDHAF2-SDHB,九、肾上腺皮质激素合成通路,P450c17,二、肾上腺疾病,（一）分类有功能和无功能先天性与后天性增生与肿瘤皮质、髓质或混合性,（二）肾上腺皮质疾病 1、增生 （1）先天性：先天性肾上腺皮质增生（酶缺乏）、FH （2）Cushings病：下丘脑性、垂体ACTH瘤、 （3）异位CRH/ACTH综合征,（4
5、）结节性皮质增生，色素性小结节性肾上腺皮质增生、大结节性肾上腺皮质增生、特醛症2、肿瘤：皮质腺瘤、皮质癌、McCune -Albright综合征，MEN综合征,（三）肾上腺髓质疾病 1、肿瘤：嗜铬细胞瘤、癌、MEN-2A，MEN-2B、von Hippel-lindau瘤： 2、增生：双侧肾上腺髓质增生（四）无功能肾上腺肿瘤：意外瘤假性皮质醇增多症：酒精、抑郁症等引起的皮质醇增多症，医源性库欣综合征。,三、皮质醇增多症,ACTH依赖性 Cushing s 病 ( 分泌ACTH的垂体肿瘤 ) 70% 异位ACTH 或 CRH 综合征 15% 原发性大结节性肾上腺增生 非ACTH依赖性 10-15
6、%肾上腺腺瘤或腺癌 原发性色素性小结节性肾上腺病 McCune-Albright 综合征 异常受体表达Cushing 综合征（GIP、IL-1）假性Cushings综合征 医源性ACTH/糖皮质激素过量,皮质醇增多症诊断,诊断步骤： 是否为库欣综合征 库欣综合征的病因,筛查病人：,1.有多个典型症状、体征者，如：满月脸、水牛背、多血质、紫纹等 2.与年龄不相符的症状 (骨质疏松、高血压等) 3.儿童身高较矮而体重增加 4.肾上腺意外瘤患者 注意排查用药史和急性应激病史,确诊库欣综合征,Cushings 综合征患者 皮质醇分泌过量，失去昼夜节律，不受抑制 起始筛查：深夜唾液皮质醇测定24小时尿游
7、离皮质醇测定1mgDXM过夜抑制试验2mg,48h DXM抑制试验 确诊试验：午夜血浆皮质醇测定CRH-DXM联合试验,病因诊断,ACTH测定（外周血，岩下窦采血） 大剂量DXM抑制试验，甲吡酮试验等 影像学检查垂体MRI肾上腺CT碘化胆固醇扫描其他：B超 胸片,皮 质 醇 增 多 症 的 治 疗,（一）Cushings 病的治疗：,1.首选经蝶窦垂体瘤手术。术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后亚最适剂量维持治疗，直至ACTH分泌功能恢复,
8、2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤, 8%-29%)。激素替代治疗3. 垂体放疗：传统分次照射或立体定位放射手术4. 垂体大腺瘤：开颅手术,5. 药物治疗1)肾上腺靶向治疗-类固醇合成抑制剂：甲吡酮，酮康唑，氨基导眠能，咪妥坦，依托咪酯2)肿瘤靶向性治疗生长抑素类似物Pasireotide(SOM230),sst5选择性结合 以往的奥曲肽和lanreotide是sst2选择性配体，无效。多巴胺受体增效剂-cabergoline（选择性D2受体激动剂）有效，溴 隐亭疗效有限。A
9、CTH腺瘤有75%表达多巴胺D2受体。血清素抑制剂（赛庚啶），GABA激动剂（丙戊酸钠）基本无效3）糖皮质激素受体拮抗剂：RU486（米非司酮）,（二）肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：,手术治疗切除肿瘤 术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期 糖皮质激素替代治疗:亚最适剂量维持量,维持时间为6-18个月（三）不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗,（四） 异位ACTH综合征：,治疗原发性肿瘤（手术）。不能根治者，药物治疗，双侧肾上腺切除，全身化疗，介入治疗，放疗等。药物包括皮质醇合成抑制剂，生长抑素类似 物，糖皮质激素受体拮抗剂,四、糖皮质激素缺乏,（一）分类
10、原发性肾上腺皮质功能不全（Addisons 病） 自身免疫性肾上腺炎：散发、APS、APS 感染：结核、真菌、巨细胞病毒、HIV 获得性：肿瘤转移、肾上腺出血、淀粉样变、血色病、 Waterhouse-Friederichsen综合征 遗传性：先天性肾上腺发育不良（AHC）肾上腺脑白质发育不良家族性糖皮质激素缺乏继发性肾上腺皮质功能不全 获得性、遗传性、手术、垂体炎、卒中、肉芽肿病、席汉氏综合征、放疗功能性肾上腺皮质功能不全,（二）诊断,常规生化：Na、 K、BUN、Ca 盐皮质激素状态：Aldo、Renin 评估HPA轴：基础皮质醇水平ACTH刺激试验（SST）：快速法、延长法胰岛素耐量试验
11、（ITT）CRH试验过夜甲吡酮试验（30mg/kg,不超过3g） 重症疾病时评估HPA轴：随机皮质醇、SST 其他检查：抗21羟化酶抗体、肾上腺CT、胸片、结核菌试验、血VLCFA、必要时肾上腺活检、垂体MRI,(三)治疗,急性肾上腺皮质功能不全：先测ACTH、Cot；如可能做SST氢可 100mg q6h-q8h,补液，去除诱因24小时后氢可 50mg q6h递减（不主张用DXM治疗重症疾病相关性肾上腺功能不全，可用氢可或甲强龙）必要时氟氢可的松0.1mg Qd 长期替代治疗：氢可 25-30mg/d ，但一般8-15mg/d即可原发者可根据ACTH调整剂量，常需氟氢可的松治疗，根据血压、Renin、电解质调整剂量继发者根据体重、感觉、血压等调整剂量。GH缺乏者替代量较少。应急情况下，剂量需增加DHEA 25-50mg/d常可改善主观感受,谢 谢 ！,
