1、T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展张巧花教授山西省肿瘤医院血液内科认识 T细胞非霍奇金淋巴瘤（ T-NHL）1). 高度异质性，病理分型复杂3). 在我国发病率高于欧美国家5）无特异的基因 Marker和蛋白标记除 Alk+间变大细胞淋巴瘤外，疗效差4). 病因、发病机制不清2）临床表现为侵袭性和高度侵袭性T-NHL占我国淋巴瘤的 34%，欧美国家的 15%T cell PTCL ALCL 病 理 分 型发病率Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤 1125例临床病理分析 -癌症进展 2006年 05期1.流行病因及发病
2、率2. T-NHL基础研究未取得突破进展。发病机制不清，是一个 谜病毒与 T细胞淋巴瘤 人类 T细胞淋巴瘤病毒（ HTLV）是 1980年日本科学家发现并首次证明 HTLV可直接导致 人类 T细胞白血病 /淋巴瘤的 RNA病毒。日本西南部，西非和拉美加勒比海地区是高流行区。90年代的流行病学调查发现，福建省沿海地区莆田、福清、福鼎等曾是小流行区。 EB病毒（ EBV）鼻腔 T/NK细胞淋巴瘤与 EBV感染有关 ，约 80%-100%患者 EBV 阳性。从病理亚型认识 T细胞淋巴瘤没有临床治疗知识的，不是个好的病理大夫。没有病理知识的，不是个好的医师。3.NCCN2009 T-NHL按照细胞形态
3、分 :1.间变性（ ALCL）原发性全身型分为 ALK+和 ALK-两个独立的亚型。 2.非间变性：按照发病部位可分为：播散型、结内型、结外型和皮肤型。间变型 ALK+和 ALK- 两个独立的亚型ALK+的 ALCL定义为：位于 2p23染色体上的 ALK基因重排导致的遗传学改变，产生 ALK嵌合蛋白。 非间变型白血病 /播散型（ PredominantlyLeukemic/Disseminated） T细胞 幼 淋巴细胞白血病 T-cell granular lymphocytic leukemia NK细胞白血病 NK-cell leukemia T细胞淋巴瘤 /白血病 (HTLV1+)
4、(ATL)u结内型（ Predominantly Nodal）血管免疫母 T细胞淋巴瘤 (AITL） ) 外周 T细胞淋巴瘤 ,非特异性 (（ PTCL-u）间变大细胞淋巴瘤， T/裸细胞，原发全身型（ ALCL） T/null cell, primary systemic type)u结外型（ Predominantly Extranodal）结外 NK/T细胞淋巴瘤（鼻型） Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type肠病型 T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL)肝脾 T细胞淋巴瘤 Hepatosp
5、lenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL)皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell (SCPTCL) 皮肤型T细胞淋巴瘤 WHO 分类Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149. 皮肤型 间变大细胞淋巴瘤， T/裸细胞，原发皮肤型 Anaplastic large-cell lymphoma（ ALCL）， T/null cell, primary cutaneous type 蕈样霉菌病 Mycosis fungoides (MF ） Szary
6、综合症 Szary syndrome(SS)新增加：皮肤 T细胞淋巴瘤的新类型（ EORTC） 原发性皮肤侵袭性亲表皮性 CD8细胞毒性 T细胞淋巴瘤 原发性皮肤 rT 细胞淋巴瘤 原发性皮肤小 /中 CD4+T细胞淋巴瘤EBV相关 T细胞克隆性淋巴组织增生（儿童，亚洲） 儿童系统性 EBV T细胞淋巴组织增生性疾病（伴有慢性活动性 EBV感染） 痘疮样 -水痘病样淋巴瘤图 1 1314例诊断明确 T细胞及自然杀伤 /T细胞淋巴瘤研究病例的构成图。J Clin Oncol 26:4124-4130. (C) 2008 by American Society of Clinical Oncolo
7、gyT细胞淋巴瘤遗传学改变 亚型 遗传学改变 血管免疫母 T细胞淋巴瘤 (AITCL) +3、 +5、 +X； 间变大细胞淋巴瘤 (ALCL) 2q23异常， 包括 t(2； 5) (p23;q35)， t( 1;2)(q25； p23)， t(2； 3)(p23； q35) 自然杀伤 T细胞淋巴瘤 (NK T) 6号、 1号染色体异常 del(6)(q21； q25)或 i(6)(p T细胞淋巴瘤 /白血病 (ATCL) 多个染色体断裂 (6) lp22、 2q、 3q、 14q32 预后较差 获得性 7q 预后好 肠病型 T细胞淋巴瘤 (ETCL) +9q 外周 T细胞淋巴瘤 ,非特异性
8、(PTCL-U) t(5； 9)(q33； q22)。一、 T细胞淋巴瘤基础研究进展 ALK嵌合蛋白的产生机制：位于 2p23染色体上的 ALK基因重排导致的遗传学改变，产生 ALK嵌合蛋白。其中最常见的是位于 5号染色体上的 核磷酸蛋白（ NPM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。其它常见的融合基因位于 1号染色体的肌球蛋白 3基因（ TPM3） ,占 10%-20%。位于 3号染色体的 TFG,占 2%-5%。其 T细胞免疫表型经常缺失，也有甚至裸型。最近已明确 CXCL13是鉴别 AITL与 PTCL-NOS的有用标志。二、如何提高 T细胞淋巴瘤的治疗效果？关注热点1.T细胞淋
9、巴瘤有无标准的一线治疗方案2.是否有比 CHOP方案疗效更好的方案3.如何评价造血干细胞移植在外周 T细胞淋巴瘤的作用地位4.一线治疗的方案是否需根据病理亚型选择? 德国 300例 PTCL患者随机分 4组： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在 CHOP基础上缩短周期或加强化疗 OS和 EFS均无明显改善。 美国 MD Anderson癌症中心的研究表明 ： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率与 CHOP无显著差异，也无显著生存受益。 LNH98T8实验表明： 老年患者以铂类为主 的方案不优于蒽环类为主的方案 结论 PTCL
10、仍无标准一线治疗方案 尚无 比 CHOP方案疗效更好的方案造血干细胞移植：1.自体造血干细胞移植（ ASCT） GEL-TAMO 37例 PTCL CR1, 5年 OS 80%， PFS 79% GELCAB 17例 PTCL 4年 OS 39%， PFS 30% LNH-93 ASCT与 ACVBP 比较，疗效相当并未显示出 ASCT疗效更好2. 异基因造血干细胞移植作为复发 /难治性 PTCL的治疗可能有效：Corrdinl II期临床试验 复发 /难治性 PTCL 3年 OS 81%， PFS 64%大剂量化疗联合造血干细胞移植治疗T-NHL的作用尚需探索1.外周 T细胞淋巴瘤 -非特指
11、型（ PTCL-u）起源：成熟 T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（ TdT)多数为 CD4+CD8-表型 ，表达不同的 TH1/TH2的表面趋化因子受体可能会存在生物学异质性 。流行病学u明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因： 不详，部分与 HTLV-1和 EBV感染有关是最常见的 T-NHL。国内约占 50%-60%。不同亚型需不同个体化治疗方案NCCN指南一线治疗( 非皮肤型 PTCL的原则 )首选临床试验，次为 CHOP方案，再次为 EPOCH方案 ,HyperCVAD除低危患者外，应考虑行大剂量化疗联合造血干细胞移植。NCCN指南二线治疗 对于耐受大剂量化疗的患者首选临床实验，其次为E
12、SHAP方案、 GDP方案、 GemOx方案、 ICE方案、 mini-BEAM方案、 MINE方案。 不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床实验，其次使用新药。难治 T细胞淋巴瘤治疗：1).核苷类抗肿瘤药 吉西他滨 一种脱氧胞苷类似物 。 方案 ORR(%) CR (%) 1年 OS率 TTP1.吉西他滨单药 复发 60692.吉西他滨（ 1g/m2， d1、 8、 15）+顺铂 +甲基泼尼松 GEM-P方案 难治 /复发 69 19 68 123天3.吉西他滨 70+长春瑞滨联合粒 G-CSF4.吉西他滨联合 CHOPE方案 77 （ CHOP-EG） 2).单克隆抗体单抗 CR (%)
13、 2年 FFS(%)阿仑单抗（ CD52单抗） 30 mg， IH,d1 24例 PTCL 71 48联合 CHOP方案 *Zanolimumab(TH-CD4抗原 ) 21 例 复发 PTCL 2 /21 期临床试验 ORR 33%抗 CD25单抗（钇 90标记） I/II期 ORR 56% 抗 CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素 II期 ORR 33%*但感染并发症发生率较高，3).新型抗叶酸药 Pralatrexate 109例 10例 CR, 18例 PR， ORR27% 放射免疫治疗 分子靶向治疗 :- Bortezomib的更好应用- mTor - VEGF ?- Flavopirid
14、ol ?目标 : 个体化治疗 !MCL治疗展望4)2010-7-30 5)重组嵌合性免疫毒素 (免疫毒素 /免疫偶联物 ) Denileukin diftitox (ONTAK)白介素 -2受体融合蛋白 ，一项 期临床试验中， 27例复发 /难治 PTCL患者， ORR 48% 、 CR率 22%和 SD率 29%6)组蛋白乙酰基转移酶抑制剂： Depsipepetide II期 ORR26% SAHA药 物 靶点 病例数 临 床研究核苷 类 似物吉西他 滨 非特异性 DNA合成抑制 10 ORR 60%AraG506U78(Nelarabine)前 药 对 T细 胞 选择 性的毒性 8 期
15、ORR 14%免疫毒素Denilenukin difitox IL-2 受体 14 期 ORR 50%组 蛋白乙 酰 基 转 移 酶 抑制 剂Depsipeptide 组 蛋白去乙 酰 基 19 期 ORR 26%单 克隆抗体抗 CD25抗体， 钇 -90标记 CD25 18 / 期 ORR 56%阿 仑单 抗（ Alemtuzumab) CD52 14 Pilot ORR 36%阿 仑单 抗氟达拉 滨 CTX+ADMCD52 23 Pilot ORR 61%SGN30(嵌合性 单 抗） CD30 5 期 ORR 33%MDX-060 (完全人源化的抗 CD30) CD30 6 期 ORR33
16、%5F11 (完全人源化的抗 CD30) CD30 - 正在 进 行 期研究KM2760-抗 CCR4(嵌合性 单 抗） CCR4 - 正在 进 行 临 床前研究Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-772.间 变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)T/null cell, primary systemic type流行病学；原发全身型占所有 NHL的 2%-3%临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶（ ALK）是预后特征性标志间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)T/null cell, primar
17、y systemic type原发全身型中， ALK阳性占 50%-60%原发全身型（尤其 ALK+)是 T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL(ALK+/-)中， CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差ALCL 分子遗传学改变表达抗原： CD30（ Ki-1） +、 T细胞抗原或裸细胞抗原TCR 基因重排 ,染色体易位，产生融合蛋白其它： bcl-2增高、高甲基化、 c-myc表达根据 ALK的原发全身型 ALCL临床特征变量 ALK+ ALK-中位年龄 35 61男女比例 3： 1 0.9： 1全身症状 常见 -结外病变 常见 较少见5年总生存 79% 46%Survival of T-c
18、ell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expressionGascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.ALCL 治疗儿童 ALCL:根据预后因素 ,按照高度恶性 B细胞淋巴瘤治疗 ,减瘤治疗后，短程多药强化治疗成人 ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗首次 CR后，采用自体造血干细胞移植 （ HSCT)ALK(+)预后好，不需要做干细胞移植3.血管免疫母细胞淋巴瘤（ AITL ）流行病学：占所有 NHL的 4%-6%患者年龄：中位 64岁临床表现 结内表现：广泛淋巴结肿大 全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿、高 球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症临床分期：多为 / 期病变
