1、难治性哮喘 的诊断和治疗,复旦大学附属华山医院呼吸科 陈小东,哮喘的定义,支气管哮喘(bronchial asthma,哮喘)是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,诊断标准Diagnostic criteria,1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸
2、道感染、运动等有关。 2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4.除外其他疾病所引起的喘息，气急，胸闷和咳嗽。 5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管扩张试验阳性一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加15%以上，且FEV1增加绝对值200ml；最大呼气流量(PEF)日内变异率或昼夜波动率20%。 复合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,鉴别诊断 Differential diagnosis,1. 心源性哮喘 氨茶碱， 禁 吗啡、肾上腺素 2. 喘息性慢
3、性支气管炎 3. 支气管肺癌 4. 肺嗜酸粒细胞浸润症 5.异物吸入,哮喘规范化治疗：,长期治疗的概念（为什么？）。 根据病情分级制定治疗方案，选用合适药物。 以临床哮喘控制作为治疗目标（ACT、ACQ）。 定期评估（控制、部分控制、未控制）决定升级（4W）或降级（12W）治疗。,哮喘管理目标, 达到并维持哮喘症状的临床控制； 保持正常活动，包括运动； 保持肺功能尽可能接近正常水平； 预防哮喘急性发作； 避免药物不良反应； 预防哮喘导致的死亡。,哮喘临床控制,最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状； 哮喘发作次数减至最少； 无需因哮喘而急诊； 最少（或最好不需要）按需使用2激动剂； 没有活动（
4、包括运动）限制。 PEF昼夜变异率20； 最少或没有药物不良反应。,难治性哮喘的定义,临床上经过多种常规平喘药物的治疗后症状仍难以达到临床控制，或出现药物过量的副作用。这部分病例被称之为难治性哮喘。,难治性哮喘的比例,Zainudin BMZ etal, Respirology 2005;10:579,Names for difficult asthma,Severe refractory asthma Difficult to control asthma Difficult to treat asthma Brittle asthma Severe asthma Steroid-resis
5、tant asthma Steroid-dependent asthma,难治性哮喘如何诊断？,国内外尚没有一个统一的诊断标准。,GINA 2006: Asthma treatment steps,难治性哮喘诊断标准,英国胸腔学会(BTS)、欧洲呼吸学会(ERS)以吸入激素治疗后的临床反应作为主要诊断指标。 BTS 认为：每天吸入丙酸倍氯米松(BDP)或布地奈德(BUD)800g或氟替卡松( FP)500g，需要LABA及其他辅助治疗者，不管临床有无症状，就归为难治性哮喘。,难治性哮喘诊断标准,ERS则认为：儿童每日吸入 800g、成人每日吸入 2000gBDP或是相当剂量的其它吸入型糖皮质激
6、素(ICS)而仍有频繁症状、须要用快速支气管扩张剂每周使用在3次以上者称为难治性哮喘。,难治性哮喘诊断标准,ATS的标准：在排除其他导致哮喘加重的因素后，符合一条以上的主要标准加二条次要标准即可诊断： 需要持续应用或接近持续应用(1年中超过50%的时间)口服激素治疗； 需要应用大剂量吸入型激素治疗，如倍氯米松超过1260g/d、布地奈德超过1200g/d或氟替卡松超过880g/d。,ATS难治性哮喘诊断标准,次要临床指标除需要持续应用激素治疗外, 还需要使用长效2 肾上腺素受体激动剂、茶碱或抗白三烯类药治疗；每日或近乎每日均需要使用短效2 肾上腺素受体激动剂缓解症状；持续的气流阻塞( FEV1
7、 小于预计值的80%; 最大呼气流量日变异率超过20% )；每年急诊就诊次数超过1次；每年需要使用3次或3次以上的口服激素冲击治疗；口服激素或吸入型激素减量小于或等于25%即导致哮喘恶化；过去有过濒死的哮喘发作。,难治性哮喘的评估,诊断为难治性哮喘的患者中仅仅有23%为真正的“难治性” 需要评估难治性哮喘的四个方面： 哮喘诊断的正确性； 药物治疗的规范性； 是否存在诱发加重的因素； 是否存在相关联的疾病 。,难治性哮喘的评估,哮喘诊断的正确性 明确该患者是否是支气管哮喘，还是由非哮喘气道疾病或其他系统疾病引起的喘息？如：心源性哮喘、支气管扩张、气道或纵膈肿瘤、肉芽肿性肺部疾病、闭塞性细支气管炎
8、和COPD、变态反应性支气管肺曲菌病、声带功能异常等。,VCD and Difficult Asthma,VCD masquerades as asthma Frequent OCS Same meds as severe asthma VCD and asthma co-exist,Newman KB, AJRCCM 1995 152:1382,VCD: objective confirmation,Figure 1: FOL view of inspiratory adduction of the vocal cords,Figure 2A: normal inspiratory curv
9、e Figure 2B: attenuated inspiratory curve,VCD: history,Symptoms Dyspnea: inspiratory Voice symptoms Tightness: throat Pain: throat Nonresponse B2agonist Sensory hyperresponsiveness,Associated diseases Gerd Rhinosinusitis Asthma (!),难治性哮喘的评估,药物治疗方面： 要除外患者因为不规范治疗而造成的“难治性哮喘。包括3 个方面： 治疗药物是否充分（剂量、种类、时间）；
10、 病人的依从性； 对药物吸入技术的掌握。,难治性哮喘的评估,诱发加重的因素：持续存在的吸入性过敏原，如：屋尘螨、花粉、霉菌、宠物、职业暴露因素等；药物的使用，特别是阿司匹林等解热镇痛药物；肥胖；精神心理因素；其他如：义齿或其他嵌入体内的金属异物、食物或添加剂过敏、肺部感染等等。,难治性哮喘的评估,相关联的疾病：处理“难治”的伴随疾病和相关因素是治疗难治性哮喘的关键。,鼻部疾病,如过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等。其中副鼻窦炎与难治性哮喘的关系较为密切，有报道60-80%的哮喘患者合并存在副鼻窦炎，而20%的副鼻窦炎患者合并存在哮喘。 治疗副鼻窦炎，特别是使用激素治疗，可以有效的控制哮喘的症状 。
11、,胃食管反流,胃食道反流是引起支气管哮喘的诱因之一； 难治性哮喘发现其中高达70%左右的患者合并存在GERD； 治疗GRED可以缓解患者症状，减少平喘药物用量。,难治性哮喘治疗,Very mild,Mild,Moderate,Severe,Step 3,Step 4,Step 5,Poor Control Continues Trial of Add on Therapies OCS LTRA MTX Gold,Poor Control Continues DAC and Omalizumab,Step 6,Step 1,Confirm diagnosis,Optimisation of Th
12、erapy and Education,Poor Control Continues DAC ongoing,Step 2,Triggers and aggravating factors Removed or Managed,治疗药物,大剂量ICS： 丙酸氟替卡松fluticasone propionate, FP 二丙酸倍氯米松beclomethasone dipropionate, BDP 布地奈德budesonide, BUD 曲安奈德triamcinolone acetonide, TAA 氟尼缩松flunisolide, FNS 脂溶性：FPBDPBUDTAAFNS,白三烯调节剂(
13、LTRA),对于激素依赖性或抵抗性哮喘，加用白三烯调节剂，有部分患者可以改善症状，减少激素的用量。 对于阿司匹林性哮喘用白三烯调节剂也有较好的效果。,Anti Leukotriene,白三烯：生物活性脂肪酸 LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4。 作用：损伤气道粘膜纤毛的清理功能，增加分泌与趋化，诱发炎症，增强渗出，收缩气管。 白三烯在哮喘发病中起重要作用。 药物可以阻断合成或拮抗受体,口服糖皮质激素,口服小剂量糖皮质激素：指南第5步治疗，即用小剂量的口服糖皮质激素（强的松10 mg/日或其他相当剂量的激素），有部分患者症状得到了很好控制，这部分患者通常为激素依赖性哮喘。,免疫抑制
14、剂,如环孢素、甲氨蝶呤、秋水仙碱等，对于激素抵抗性哮喘可能有一定的疗效，但由于其副作用使应用受到一定限制，仅用于难以接受大剂量糖皮质激素的激素依赖性或激素抵抗性哮喘。,大环内酯类 RCT of macrolide vs placebo in refractory noneosinophilic asthma,Symptomatic Asthma AHR to hypertonic saline Severe Persistent asthma according to the 2002 GINA guidelines No sensitivity to macrolide antibiotic
15、s,Clarithromycin,Simpson J etal Respirology,Study Design,Placebo,CAM 1000mg,t=-4,t=0,t=8,t=12,R,Follow Up,Screening,V1,V2,V3,V4,V5,CAM reduces IL-8 Protein,ACTIVE,PLACEBO,*,* p= 0.0046 versus visit 2,Improved Quality of Life,Macrolide Treatment,Placebo,* p=0.016 versus placebo,*,Omalizumab，Xolair,抗I
16、gE治疗：（Omalizumab，Xolair) 2003年6月通过美国FDA认证用于治疗成人和青少年中至重度持续性哮喘，足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上，可减少重症哮喘患者的住院率。,抗IgE治疗 (omalizumab,xolair),Humbert等对419例长期使用联合制剂仍有肺功能下降和反复哮喘急性发作的难治性哮喘患者进行随机双盲的临床试验 试验组患者予以皮下注射奥马佐单抗28周，结果显示它可以改善患者的临床症状，减少急性发作，提高患者的生活质量。,Health-Care Utilization: Omalizumab vs. Placebo,Oba
17、Y J Allergy Clin Immunol 2004;114:265-9,Omalizumab,Necessary to obtain almost complete disappearance of circulating IgE in order to achieve clinical efficacy Dose of 150 to 375 mcg every 2 to 4 weeks Peak serum concentration is reached in 7 to 8 days Should be treated for a minimum of 12 weeks Cost
18、is $10,000 to $12,000 per year Well tolerated,抗TNF-治疗,TNF-是一种多功能的炎症因子，它在维持中心粒细胞炎症反应和气道的高反应性中起作用，并且这种作用不受激素的影响。 TNF-的抑制剂依那西普(etanercept) 通过抑制此类作用来治疗难治性哮喘。临床研究结果显示，对于难治性哮喘的患者，治疗10周(每次25mg， 每周2次) 可以显著改善哮喘症状和肺功能，降低气道反应性。 （Inhibition of Tumor Necrosis Factor for Refractory Asthma，NEJM, Volume 354:754-758
19、,2006),抗IL-5单抗,抗IL-5单克隆抗体(如：美泊利单抗）通过有效降低血液及痰液中的嗜酸性粒细胞水平，抑制其炎症反应来治疗难治性哮喘。 Haldar P等进行的随机双盲试验显示美泊利单抗可以明显降低哮喘患者的重症发作，降低IgE水平，提高患者的生活质量。,支气管热成型,支气管热成型(bronchial thermoplasty)治疗，是一种新型的治疗手段，安全有效，但机制仍不明确。 主要通过向支气管壁释放射频能量，加热支气管壁， 减轻平滑肌的肥厚，从而达到降低气道反应性、增加气流流速、改善哮喘症状、减少药物使用的目的。 Cox等证实， 支气管热成型用于未被控制的重症哮喘的治疗，在治疗后的1年内，哮喘症状、生活质量和FEV1 都有显著的改善。 NEJM 2007,谢谢！,
