1、钩 端 螺 旋 体 病leptospirosis吉林大学中日联谊医院感染科李红艳,钩体病是一种全球分布的自然疫源性疾病，我国大部分省区的气候条件适合钩体生长、繁殖，动物宿主的种类繁多，加之我国洪涝灾害频繁发生，存在着钩体病暴发或大流行的潜在危险，是受钩体病危害极其严重的国家,概 述,定义：简称钩体病，是由各种不同型别的致病性钩端螺旋体（leptospira,简称钩体）所引起的一种急性动物源性传染病主要传染源：鼠类及猪经皮肤、粘膜接触含钩体的疫水而感染,概 述,临床特点： 早期：钩体败血症-发热、全身酸痛乏力、结合膜充血、腓肠肌压痛及浅表淋巴结肿大。 中期：各器官损害和功能障碍。肺（肺出血）；肝
2、（黄疸）；肾（肾功能衰竭）；CNS（脑膜脑炎）晚期：各种变态反应后发症 常见死因：肺弥漫性出血、肝肾功能衰竭、中枢神经系统损伤,病 原 学,病原学,钩端螺旋体（leptospira）, 呈细长丝状，长620m，直径0.10.2m，有1218个螺旋，一端或二端弯曲成钩状而得名在暗视野显微镜或相差显微镜下，可看见钩体沿长轴作活跃的旋转式运 动，具有较强的穿透力革兰 染色阴性但不易着色,镀银染色 呈黑色或暗褐色,病原学,电镜观察：菌体、轴丝、外膜菌体：由胞壁、胞浆膜、胞浆内容物组成，胞浆内容物为核质、核糖体，为钩体代谢及分裂增殖的部分轴丝：为钩体的运动器官，也是其支 持结构外膜：薄而透明，具有抗原活
3、性，产生保护性抗体,病原学钩体的组成,钩体的抗原结构极为复杂。全世界发现及确定有24群和200多个血清型。以黄疸出血群(icterohaemorrhagiae)、波摩那群(Pomona)、犬群(canicola)、七日热群(hebdomadis)、秋季群及澳洲群为大多数国家和地区的主要菌群。波摩那群分布最广，黄疸出血群毒力最强国内已发现19群和74个血清型，雨水洪水型主要由波摩那群引起，稻田型则以黄疸出血群为代表,病原学分型,钩体型别不同，其毒力和致病性也不同，而导致病变轻重不同;某些钩体的细胞壁含有内毒素样物质（endotoxi-like substance），有强的致病作用,病原学致病性,
4、微嗜氧菌,在含兔血清的柯氏(Korthof)培养基内，pH7.2及2830有氧条件生长，速度缓慢，需1周以上在pH7.07.5的水或湿土中可生存13个月,对干燥及寒冷非常敏感,在干燥环境下几分钟即死亡,对理化因素及一般消毒剂亦极为敏感,病原学 -生物学特性及抵抗力,流 行 病 学,流行病学-传染源,钩体的动物宿主 广泛，我国经证有 80余种动物 野鼠类黑线姬鼠-稻田型（黄疸出血群）猪-洪水型（波摩那群）,流行病学-传染源,鼠类： 以黑线姬鼠、黄胸鼠、褐家鼠和黄毛鼠为最重要，是我国南方稻田型钩体病的主要传染源 鼠感染钩体呈隐性经过，带菌率高，带菌时间长，甚至终生带菌，由尿排出钩体污染水、土壤及食
5、物。如：排尿于稻田中，农民收割水稻时易致感染 鼠类所带的菌群为黄疸出血群，其次为波摩纳群、犬群和流感伤寒群,流行病学-传染源,猪： 是我国北方钩体病的主要传染源 猪分布广，数量多，带菌率高，排菌时间长和排菌量大，与人接触密切 易引起洪水型或雨水型流行，猪带钩体主要是波摩纳群、其次为犬群和黄疸出血群,流行病学-传染源,其他： 犬的带菌率也较高，由于犬的活动范围大，因而污染面广，是造成雨水型流行的重要传染源 犬带钩体主要为犬群，其毒力较低，所致钩体病也较轻 牛、马、羊也能长期带菌，但其传染源作用远不如猪和犬重要 人带菌时间短，排菌量小，人尿为酸性不宜钩体生存，因此病人作为传染源的意义不大,流行病学
6、-传播途径,主要是直接接触传播，带钩体动物排尿污染环境，人与环境中污染的水接触是本病的主要感染方式 接触疫水是传播及流行本病的重要环节 最主要入侵途径：皮肤，尤其是破损的皮肤和粘膜 饲养或屠宰家畜时，接触病畜或带菌牲畜的排泄物、血液和脏器而受感染 个别鼠、犬咬伤，实验室人员感染 鼠尿污染的食物和水，经口腔和食道粘膜而感染,接触疫水,人群普遍易感,隐性感染率高,疫区人群中60%血中可检出特异性抗体,新入疫区的人易感性高，易发病，且易于发展为重型感染后及病后仅获同型免疫力,故可二次感染发病,流行病学-人群易感性,流行病学-流行特征,季节分布：多在雨季夏秋季(610月),8、9月为高峰 流行地区：本
7、病遍及全世界,以热带及亚热带地区多见。我国除新疆、甘肃、宁夏、青海外，其他地区均有本病散发或流行,尤以西南和南方各省多见 年龄、性别及职业分布：青壮年多见，在疫区儿童易感，男性多于女性，农民、渔民、野外工作者及下水道工人等高发 流行方式：主要为稻田型、雨水型及洪水型,流行病学-流行特征,国外自70年代后，从职业性接触转向野外活动偶尔接触，年龄亦以儿童为主的倾向临床类型亦有明显变化，20世纪50-60年代，严重类型以黄疸出血型为主；20世纪70年代后，我国南方各省、韩国、泰国、尼加拉国，据报道均以严重肺出血型致死的病例最为突出,流行病学-流行类型及其特点,发病机制与病理解剖,钩端螺旋体,毒素入血
8、,全身毛细血管的中毒性损害,器官损伤期,单纯败血症,皮肤及粘膜毒素,感染中毒期,后发症期,肺 出 血,肝 炎,间 质 性 肾 炎,脑 膜 脑 炎,闭 塞 性 脑 动 脉 炎,眼 部 炎 症,反 应 性 脑 膜 炎,后 发 热,37d,314d,病后数日至数月,钩体临床表现的类型和严重程度与感染钩体的菌型及机体的免疫状态有较大关系。,毒力强的钩体常引起黄疸、出血或其他严重表现初入疫区而患病者，病情较重；久居疫区或接受免疫接种者，病情较轻,内脏损害期发病机理的特点：1毛细血管病损是基础：组织损伤和病理变化基本特点是毛细血管损伤 2临床类型的病理基础：由全身毛细血管病变导致的各重要器官的功能障碍，则
9、形成了主要的临床表现，并依据受累主要靶器官的不同，就形成了各种不同的临床类型,毛细血管内皮细胞连接处由松弛到完全开启，形成细胞间的“孔道”或出现缺口，红细胞则以伪足形式由孔道中溢出。,毛细血管内皮细胞连接处示意图,紧密,松动,开启,缺口,病理改变,器官功能障碍严重程度=病理组织形态改变 不一致性 临床表现重，组织病变相对较轻故亦具有较易逆转恢复的特点 钩体本身的直接作用较弱,（一）肺,主要病变是肺弥漫性点、片状出血,炎症表现不明显。严重者肺呈肝样实变，切片见大片出血区中有残留含气区相间，最后造成患者窒息死亡。光镜下可见肺毛细血管广泛充血、支气管腔和肺泡充满红细胞；电镜下可见肺毛细血管未见裂口，
10、但血管内皮细胞间隙增宽。,（一）肺,肺弥漫性出血的机制是非破裂性弥漫性肺毛细血管漏出性出血，钩体释放出的毒素作用于肺毛细血管导致肺微循环障碍，红细胞从增宽的微血管内皮细胞间隙渗入肺泡，出血由点逐渐发展为片、不断扩大，成融合性出血，蔓延全肺。弥漫性大出血，因凝血机制不正常，流出的血液经久不凝。,肺出血,（二） 肝脏 肝肿大,包膜下出血，光镜下见肝细胞水肿及退行性变,严重者肝细胞坏死及肝索离解；淋巴细胞、中性粒细胞及少量嗜酸性细胞浸润及枯否细胞增生,胆小管胆汁淤积,Leptospiral hepatitis,（三）肾肾肿大，肾小管变性、坏死，间质水肿、出血及炎性细胞侵润,Leptospiral k
11、iney,（四）脑膜与脑血管损害及炎症侵润,（五）肌肉肿胀、出血，横纹消失,临 床 表 现,潜伏期一般714日；短至2天，长至28天同型的钩体可引起完全不同的临床表现不同型的钩体又可引起极为相似的综合征本病临床表现复杂，病情轻重不一，因某一器官病变突出，而出现不同的临床类型,临床表现,按病程分三个阶段按临床表现特点分为五个临床类型,早期败血症阶段 病后13天 中期器官损伤阶段 病后310天无内脏器官损伤：单纯型（流感伤寒型)有明显器官损伤：肺出血型黄疸出血型肾功衰竭型脑膜脑炎型 后发症阶段（恢复或迟发变态反应）病后710天以后,早期：全身感染中毒表现,发热：部分病人发热前数天可有软弱、乏力。急
12、起发病，伴畏寒或寒战，体温39左右，多为稽留热，部分为弛张热，热程约7天，亦可达10天，脉搏增快 疼痛：头痛明显，一般为前额部，全身肌肉酸痛，包括颈、胸、腹、背肌和腿肌 乏力：乏力显著，特别是腿软明显，甚至不能站立和行走,早期：全身感染中毒表现,结膜充血：发病第1天即可出现眼结膜充血，以后迅速加重，可发生结膜下出血，但无分泌物和畏光感 腓肠肌痛：发病第1天即可出现，轻者仅感小腿胀，轻度压痛；重者疼痛剧烈，不能行走，甚至拒按。然而，有时重症病人如肺出血时，反而不明显,早期：全身感染中毒表现,浅表淋巴结肿大：多在病后第2天出现，以腹股沟淋巴结多见，其次为腋窝，多为黄豆或蚕豆大，个别可大如鸽蛋，质软
13、，有压痛，无红肿和化脓 其他：如咽痛和充血，扁桃体肿大，软腭小出血点，恶心呕吐、腹泻、肝脾轻度肿大等寒热酸痛身疲惫，眼红腿痛淋结大,中期：器官损伤期,起病310天，为症状明显阶段，其表现因临床类型而异,1、单纯型（simple type,感染中毒型、流感伤寒型）无明显器官损害，是早期临床表现的继续，经治疗热退或自然缓解，病程一般510天，此型最多见,是近年来无黄疸钩体病的常见死因,2、 肺出血型(lung haemorrhage type)经早期败血症后34天，出现肺出血 A：轻度肺出血-咯血、痰中带血，肺部少许湿罗音，胸片可见散在点状或小片阴影，无明显的呼吸循环功能障碍 B：肺弥漫性出血-广
14、泛肺微血管出血（病情突然恶化、发展迅速）随着出血的扩大和发展进行性发展的呼吸循环功能障碍,先兆期： 表现：气促、心慌、烦躁，可有血痰或咯血 呼吸、脉搏进行性增快，肺部呼吸音增粗，双肺可闻及散在并逐渐增多的湿啰音 X线可见散在点状阴影或小片融合 治疗及时， 病情可逆转,肺弥漫性出血型分为3期,出血期： 表现：极度烦躁、气促发绀；窒息和恐惧感；多数有不同程度的咯血； 呼吸、脉搏显著加快，第一心音减弱或呈奔马律，双肺满布湿啰音 X线可见双肺广泛点片状阴影或大片融合 救治难度大,肺弥漫性出血型分为3期,垂危期：1-3h或稍长时间病情迅速加剧 表现：神志不清、恍惚或昏迷；大量咯血，继而可在口鼻涌出不凝泡
15、沫状血液 呼吸不规则、高度发绀 迅速窒息死亡 亦有患者咯血不多，在人工呼吸或死后搬动时才从口鼻涌出大量血液,肺弥漫性出血型分为3期,肺弥漫性出血发生的因素：病原毒力强，多为黄疸出血群钩体 缺乏特异性免疫力。如初入疫区者，近年未接种过钩体菌苗的青少年和孕妇 病后未早期休息而仍参加劳动者，或未及时治疗者 青霉素治疗后发生加重反应，即赫氏反应,Chest x-ray of a patient with leptospirosis,3、黄疸出血型（icterohaemorrhage type ）,国内外20世纪50年代的主要严重类型 1886年德国医师weil首次报道一种以发热伴神经损害、肝脾肿大、黄
16、疸及肾损害的疾病 1915年由日本学者证实其病原为钩端螺旋体 原称：外耳病（weil disease）,初期：一般感染中毒症状,48d,黄疸 出血倾向 肾功能损害,1.肝损伤：食欲减退、恶心、呕吐；ALT升高，黄疸在第10天左右达到高峰；肝脏轻至中度肿大，触痛；轻者预后较好，重者黄疸达正常值10倍以上，出现肝性脑病，多有明显出血和肾衰，预后差,2.出血：常为鼻出血，皮肤、粘膜瘀点、瘀斑，咳血，尿血，阴道流血，呕血，严重者消化道大出血引起休克或死亡。少数在黄疸高峰期出现肺弥漫性出血而死亡,3.肾脏损害：轻者仅少数蛋白尿，镜下血尿，少量白细胞和管型；重者出现肾衰，表现为少尿、大量蛋白尿和肉眼血尿、
17、电解质紊乱、氮质血症与尿毒症,黄疸出血型,轻度 中度 重度 消化道症状 较轻 较明显 重 出血 无 重度 重度DBIL 85umol/L 85-170umol/L 170umol/L凝血功能 基本正常 异常 明显异常尿蛋白 阴性 阳性 （ +）以上 管型 少见 可见 较多预后 良好 可逐渐恢复 较差,黄疸程度与预后无直接关系,黄疸出血型的死亡率： 肾衰 70%；肝功能衰竭 20%；严重出血10% 病例发生从20世纪50年代的60%-80%降至目前的10%以下,钩体病黄疸,4、肾功能衰竭型 肾脏损害十分普遍，常与黄疸出血型合并出现，主要表现为蛋白尿及少量细胞和管型；严重可出现尿毒症、急性肾衰的表
18、现。单独的肾衰竭型较为少见。,Peritoneal dialysis in leptospirosis,5.脑膜脑炎(menigoencephalitis type),少见，发热34天后出现头痛、呕吐、颈强直等脑膜脑炎的临床表现。 神志障碍、瘫痪、昏迷等脑炎的临床表现，病情较重，可因脑水肿呼吸衰竭死亡 脑脊液蛋白升高，糖稍低或正常，氯正常；有核细胞500/ML；约有半数病例钩体培养阳性。,后发症,后发热：热退1-5天，再次发热，出现早，症状轻微，1-3天可自退，不需治疗 反应性脑膜炎：在后发热同时或稍后出现，虽有症状及脑脊液改变，但钩体培养阴性，预后良好,后发症,眼的后发症：退热1W1M，虹膜
19、睫状体炎、脉络炎或葡萄膜炎等，常见于波摩那型钩体，因影响视力，需及时治疗,后发症,闭塞性脑动脉炎：又称烟雾病，波摩那型钩体病流行后半月-5月，变态反应所致，是钩体病神经系统中最常见和最严重并发症之一。患者多为无急性期感染症状的隐性感染者。主要表现为脑基底部多发动脉炎导致脑缺血，引起偏瘫、失语等，大多可恢复。,实 验 室 检 查,实验室检查,一般检查： 血常规白细胞总数及中性粒轻度升高或正常；重型患者中性粒细胞核左移，PLT下降 尿常规可见蛋白、红白细胞及管型,实验室检查,血清学检查： 显微镜凝集溶解试验 （microscopi aglutination test,MAT,暗视野），有较高的特异
20、性和敏感性。78日开始阳性，1540天达高峰;一次凝集效价1：400或早晚两份血清比较效价增加4倍既有诊断意义,实验室检查,血清学检查： 酶联免疫吸附试验（ELISA）：近年国外已较广泛应用，其测定血清钩体IgM抗体，其特异性和敏感性均高于显微凝集试验，还可检测脑脊液中的钩体IgM抗体，鉴定不明原因脑膜炎的病因方面有较高的价值,实验室检查,病原学检查： 血培养：发病1周内抽血接种，阳性率20%70%，由于培养时间长（18周），对急性期病人帮助不大 核酸检测：PCR法特异、敏感、简便、快速。适用于检测全血、血清、脑脊液（发病710天）或尿液（发病23周）中的钩体DNA，尤适用于钩体发生血清转换前
21、的早期诊断,诊断与鉴别诊断,诊 断,流行病学资料-流行地区、流行季节，易感者在最近28天内有接触疫水或接触病畜者 临床表现-急起发热，腓肠肌痛与压痛，结膜明显充血但不痛，淋巴结肿大；或并发肺出血、黄疸、肾损伤、脑膜脑炎；或在青霉素治疗过程中出现赫氏反应 实验室检查-特异性血清学检查或病原学检查阳性，可明确诊断,鉴别诊断,单纯型：普通感冒、流感、伤寒、败血症鉴别。肺出血型：大叶性肺炎、肺结核及支扩咳血鉴别。肺弥漫性出血型钩体病可被误诊为中毒性或休克性肺炎。此时如给予大剂量抗菌药物及扩容治疗，将诱发赫克斯海默尔反应，进一步促进出血的发展,鉴别诊断,黄疸出血型：急性黄疸型肝炎、流行性出血热、胆道感染
22、、急性溶血鉴别。钩体病黄疸出现较早，常与发热同时存在，黄疸出血型钩体病常伴有小便异常及一定程度的肾功能损害；肝炎多在热退后出现黄疸，并伴症状的明显好转，黄疸型肝炎则有较突出的消化道症状。肾功能衰竭型：流行性出血热、急性肾小管肾炎鉴别。脑膜脑炎型：病毒性、结核性脑膜炎。,轻型可自愈弥漫性肺出血、重度黄疸出血型及急性肾衰型死亡率高。,预 后,治 疗,治 疗,治疗原则：“三早一就地”早期发现、早期诊断、早期治疗、就地或就近治疗,治 疗,1、一般治疗：早期卧床休息，给予易消化、高热量饮食、补充液体和电解质，高热酌情给予物理降温，并加强病情观察与护理,治 疗,2、 病原治疗： A：青霉素高度敏感，小剂量
23、、分次给药，首次40万单位肌注，病情重者可2小时后追加40万单位，每日总量为160240万单位。亦可采用静脉滴注方式，因单位时间内进入体内的青霉素量较小，故不易诱发赫克斯海默尔反应。青霉素首剂后半小时至4小时发生赫氏反应（23.1%68.4%或更高），,治 疗,# 赫克斯海默尔（Herxheimer)反应：首剂青霉素或其他抗菌药物后，短时间内使螺旋体大量裂解，释放毒素引起临床症状的加重反应。表现为突发发冷、寒战、高热，然后大汗，烧退，可引起低血压及休克，少数患者可进一步诱发致命性的肺弥漫性出血。因此首次抗菌药物注射后应加强监护数小时。,治 疗,预防赫氏反应： 1.青霉素小剂量、分次给药 2.首
24、次使用青霉素时可加用氢化可的松 治疗赫氏反应： 1.镇静：亚冬眠 杜冷丁 氯丙嗪 异丙嗪 2.激素：氢化可的松（足量） 3.对症：高热、呼衰、心衰,治 疗,B：庆大霉素：8万单位肌注，每8小时一次。C：四环素：0.5mg Tid, 每6小时一次,病情缓解后，每8小时一次。 也可应用三代头孢、喹诺酮,治 疗,钩体病为一自限性感染性疾病，多数患者经一周自行缓解恢复 研究证实：发病早期应用抗生素，能有效缩短发热期，加速减轻症状，并阻断器官损害的发生。 对发病4d以上的重症患者，应用青霉素静脉滴注亦可取得减轻症状，加速恢复的疗效。,治 疗,3、对症治疗：主要针对各种类型的重型钩体病患者。 黄疸出血型常
25、有肝肾功能障碍及出血倾向，可予维生素K注射，每日40mg，输入足够的热量及液体。重症病例加用肾上腺皮质激素短程治疗，如泼尼松3040mg/d，疗程24周，逐渐撤停。 肾功能不全者注意水电解质及酸碱平衡，应及时采用透析治疗（包括血透和腹透）。,治 疗,2、对症治疗： 肺弥漫性出血型需给予适当镇静剂控制烦躁，大剂量激素配合抗菌药物控制病情。氢化可的松100 200mg，如首次静推后病情无改善，可与半到1h内重复静推，直至患者面色转红、全身出汗、逐渐安静、肺部罗音减少不再扩散，显示病情已获控制。忌用升压药 心率120次/分者，可酌情应用西地兰0.2mg缓慢静推。,治 疗,4、后发症的治疗：后发热、反
26、应性脑膜炎：简单对症，短期即可缓解 葡萄膜炎：1%阿托品或10%去氧肾上腺素滴眼扩瞳，必要时应用激素 闭塞性脑动脉炎：大剂量青霉素联合肾上腺糖皮质激素,预防,管理传染原：加强田间灭鼠，家畜（主要为猪）粪尿的管理为主要措施。 切断传播途径：个人防护用具的应用；流行环境的改造；减少和防止不必要的疫水接触。 提高人群免疫力：疫苗接种。在每年流行季节前半月至1月开始接种，注射2次，间隔半月。当年保护率达95%。 化学预防：多西环素200mg，在接触疫水期间每周口服1次，可有80%以上的保护率。实验室意外接触者，给予多西环素200mg或青霉素23天，可预防发病。,小 结,钩端螺旋体病是一种人畜共患病，主
27、要传染源为鼠类和猪，患者不作为主要传染源 接触疫水是传播及流行本病的重要环节 钩端螺旋体本身无致病性，其致病因素是毒素作用 钩体病临床表现重，但病理组织病变相对较轻 钩体病的临床表现复杂多样，根据受损器官不同分为不同的临床类型 钩体对青霉素高度敏感，应用过程中应注意赫氏反应的发生,1999年10月，福建省浦城县 27岁的周晓峰10月17日曾下田干些农活，之后感觉小腿胀痛、全身乏力，到浦城县医院就诊。当时，接诊的副主任医师在门诊病历卡上记载：畏冷、发热、双小腿酸软，体温38.8度，结膜充血，心率116次/分，律齐发热待查，并告知患者可能是 “钩端螺旋体病” （简称 “钩体病”），但未确诊，只是开了青霉素、病毒唑、先锋6号等药，嘱咐患者回去用两天药后再来诊治。当日中午周晓峰经皮试后注射了青霉素、病毒唑，之后离开医院，当时他神志清楚、行动正常，无气喘、寒颤等。但到了12时45分，周晓峰忽然开始怕冷、发抖，只好再次由亲属陪同到县医院住院。主治医生将其当作青霉素过敏诊治，予肌肉注射、静脉注射肾上腺素高达3支。 14时10分，周晓峰口鼻大出血， 25分钟之后死亡。医院告知的死因是：钩体病肺大出血窒息死亡。,谢 谢,
