1、难治性感染抗菌治疗病例分析,华山医院,传染病科 抗生素研究所,张永信,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科） 针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种 科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药 特殊（生理、病理状态）人群的用药 落实药事管理措施,卫生部已做的具体而细致的工作,2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施 把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容 建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考 通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考
2、核医疗机构相关工作 组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训 出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件 卫生部办公厅发布200848, 2009 38号文件，进一步加强抗菌药物临床应用的管理,难治性感染难治的常见原因,致病原未明确,用药缺乏针对性。或是致病原耐药，常规抗菌治疗难以奏效 抗感染用药方案不恰当,最常见的就是没有选用针对病原体作用独特的药物;选用药物难以达到感染部位;药物的剂量、给药途径、给药次数及疗程不恰当;不恰当的联合用药 患者自身因素,如:严重肝、肾功能不全、自身免疫功能缺陷等,抗菌治疗试验,依据以革兰阴性菌或阳性菌可能性大
3、，分别选用经典有效的抗菌方案，用足够剂量，至少2-3天以疗效来推测可能致病原种类 偶尔采用抗厌氧菌、抗结核、抗深部真菌的治疗试验，但均需慎重决定，且同时密切观察病情变化,1.及时明确致病原,1.1明确感染性疾病诊断,排除非感染的发热性疾病 非感染性疾病特点 血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等可有发热最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假相 往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不相称，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞
4、比例往往不高；正规予抗感染治疗无效;经实验室辅助检查有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常,结缔组织疾病患者自身免疫指标异常,实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等,细菌感染性疾病特点,细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外,常有以下特点: 有相应感染部位的感染表现 毒性症状 常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降 抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效,SARS诊治,一例患者男 6
5、2岁来自SARS流行疫区，出现发热、咳嗽，咳痰、呼吸困难、两肺多叶弥漫性渗出病变、SARS-COV IgM(+),诊断明确。入院后给予甲泼尼龙、阿奇霉素和无创正压机械通气等治疗，20天后病情明显改善而停用阿奇霉素、激素和机械通气。 2天后患者再次出现发热，呼吸困难，伴有咳嗽，咳痰、胸痛，痰涂片、痰培养有溶血性葡菌球菌和铜绿假单胞菌生长。先后给予左氧氟沙星、阿莫西林-克拉维酸、头孢他啶和磷霉素治疗，病情未见好转。,SARS合并曲霉,疑有肺部真菌感染，予胸部影像学和痰液涂片、痰培养追踪检查。胸部CT出现右肺上叶新月形、右肺中叶楔形和右肺中叶外带、心膈角和左肺舌叶空洞性病灶；连续12天痰涂片发现曲霉
6、菌丝、痰培养曲霉生长，对氟康唑等耐药。拟诊SARS合并曲霉 投用伏立康唑首日600mg静脉给药，次日起改为400mg/日。3周后空洞见闭合，随即改为口服400mg/日维持，总疗程6周，患者痊愈出院。可见反复痰液涂片、培养明确病原菌的重要,1. 1.规范检测致病原,应养成良好习惯，遇到发热较重感染的病例应尽力争取在投用抗菌药之前规范送检相应部位临床标本 排除操作污染可能 感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，要想到特殊病原体感染 必要时可停用抗菌药12天再收集标本 标本直接涂片染色镜检也是快速有效的检验方法,病原诊断,阳性球菌宜选血平板,不同细菌的培养要求不同,阴性杆菌选用伊红亚甲兰（EMB）麦
7、康凯平板,嗜血杆菌添加X因子，V因子 培养时充CO2,MRS培养基需增加氯化钠的含量,阴性球菌选用MTM培养基,厌氧菌作硫乙醇酸钠培养,真菌用沙保培养基,血培养,畏寒、寒颤时，或高热前 选择不同部位的静脉 间隔抽血2-3次 抽血量足 成人10ml以上 床边直接接种 培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂 或直接选用商售的血培养瓶 必要时抽骨髓培养 血培养1-2天 后发现培养液混浊，可先涂片染色,直接涂片,痰涂片见抗酸染色阳性杆菌 脑脊液或瘀斑刺破液涂片 脑脊液加墨汁混合后镜检 白喉患者咽部假膜涂片 免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检,规范检测致病原,案例介绍患者 男 55岁，浙江
8、人。因发热2月半入院。患者从2月半月前起即出现咽喉部疼痛，并伴有发热，为午后低热，有畏寒感。一般在下午6点许体温达到最高（38.7-39.1）,晨起体温下降至正常，午后又复上升。无盗汗、关节酸痛、皮疹及生殖器溃疡等。既往患者无传染病史及其他疾病史，从事贩羊职业30余年，但否认有为牛羊接生助产史。在外院多次查血常规，白细胞、中性粒细胞、血红蛋白均在正常范围之内，查血沉：32mm/h 。病后1个月血培养示流感嗜血杆菌微量，1周后第二次血培养阴性。骨髓穿刺示反应性粒细胞增多骨髓象，骨髓培养示模仿葡萄球菌。抗核抗体、可提取性核抗原（ENA）全套、肿瘤标记物等均阴性。B超示脾大（128mm42mm）。心
9、超无殊。胸部CT无明显异常。曾给予奈替米星、左氧氟沙星、西索米星、亚胺配南和病毒唑等治疗均无效。,入院体检,神情，精神可。皮肤无瘀点、瘀斑或皮疹，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无明显肿大。咽红。两肺呼吸音清，无干、湿罗音。心率82次/分，律齐，未闻及病理性不杂音。腹平软，肝脾未及。关节无畸形，余阴性,病史特点,中年男性患者，既往体健； 长期从事贩羊职业30余年； 反复发热2月半，发热时有畏寒、咽痛，无其他伴随症状； 脾大,辅助检查除血培养和骨髓培养各有一次细菌外，抗核抗体、可提取性核抗原（ENA）全套、肿瘤标记物等均阴性,其他无阳性发现； 多数抗生素足量治疗无效,不明原因长期发热,一般来说，发热时
10、间较短的病例，考虑感染性疾病的可能较大。而长期发热的病例，则应首先考虑非感染性疾病，如结缔组织病、淋巴瘤等血液系统肿瘤以及实体肿瘤的可能 患者既往无特殊病史，且发热2个多月以来，一般情况尚可，无明显毒血症状，且对多数抗生素治疗无效，加上脾大，从临床表现上看应考虑非感染性疾病。 然而本例骨髓穿刺、抗核抗体、可提取性核抗原（ENA）全套、肿瘤标记物等均阴性，CT无明显异常，至少重要的非感染性疾病可除外,不明原因长期发热,长期发热的病人仍需警惕感染性疾病的可能(伤寒结核、感染性心内膜炎、布鲁菌病等) 患者从事贩羊职业30余年的流行病学史具有重要价值 血标本送至CDC行布鲁菌血清凝集试验，其滴度为1：
11、800，呈强阳性 布鲁菌病临床基本确诊 给予链霉素0.75 IM，SMZ-TMP 2支，bid IV gtt，7日后体温下降至正常 血培养证实布鲁菌阳性,确诊为布鲁菌病无疑,布氏杆菌革兰染色油镜下,1.2. 依据感染临床表现特点判断病原,痰、脓、分泌物、二便性状迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌特殊症候群,革兰阳性菌感染的临床,外毒素（蛋白质、多肽） *发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫 ，心率加快，脉洪、兴奋等） *血象：WBC增高，中性 *特殊性表现,外毒素的特殊表现,白喉毒素 心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹 破伤风毒素 肌痉挛搐、抽、角弓反张 肉毒毒素 肌肉麻痹 肠毒素（葡） 呕吐、
12、腹泻 红疹毒素（链） 红斑 炭疽毒素 损伤内皮细胞、出血、渗出、皮肤坏死、休克、DIC 金葡表皮溶解毒素 大疱型天疱疮,Scarlet fever,猩红热样皮疹 帕氏线（Pastia lines）,Scarlet fever,草莓舌,12. 根据临床表现特点 正确判断感染及其致病菌性质,案例介绍 患者，男，72岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2，神清、神萎。心、肺（）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（），移动性浊音（），肾区叩痛（）。血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84。尿常规（），血淀粉酶明显增高，腹部B
13、超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为急性胰腺炎,急性胰腺炎胰腺脓肿,予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至1800022000/mm3，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2g bid及阿米卡星0.3 bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39-40不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，量多、达百毫升，且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居
14、高不降，血肌酐：115mol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养（）,阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染,阴沟杆菌对多种三代头孢菌素及氨曲南耐药，故为产ESBL菌株 脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应想到有厌氧菌参与的混合感染 通常选碳青霉烯类、内酰胺酶复合制剂和头霉素为选用药 亚胺培南用药后患者严重感染已趋控制，面部肌肉阵发性抽搐，并非毒血症引起，很可能由静滴亚胺培南所致,急性胰腺炎胰腺脓肿,根
15、据临床表现特点,用抗菌药后感染加重并出现休克,为产ESBLs阴沟肠杆菌合并厌氧菌感染 即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡，并改用亚胺培南1g q8h静滴抗感染，体温稍见下降，血压恢复正常 用药第三天患者即出现面部肌肉阵发性抽搐，静滴时明显，停用时症状消失,阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染,改用美罗培南 2g q12h静滴，第2天体温继续下降至38左右，一般情况逐渐好转，引流物逐渐减少，且未出现面肌抽搐 10天后体温趋正常。将美罗培南减量直至0.5g q8h维持，总疗程20天，感染完全控制。一月后患者痊愈出院,根据临床表现特点 正确判断感染及其致病菌性质,感染部位组织缺血坏死，脓液恶臭常示
16、由厌氧菌所致。如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致。脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染。感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染。慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变。厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的毒素所致 判断病原的经验，需在实践中不断积累,厌氧菌感染,需氧菌 厌氧菌杆菌 肠杆菌科 类杆菌G- 其他 梭形杆菌球菌 奈瑟球菌 韦荣球菌,无芽胞 棒状杆菌 放线菌属、双歧杆菌杆菌 李斯特菌 真杆菌、乳酸杆菌丙酸杆菌 G+ 有芽胞 炭疽杆菌 梭状芽胞杆菌球菌 葡 消化球菌链 消化链球菌,发病机理,毒素 产气荚膜杆菌 毒素（外毒素）类杆菌 脂多糖内毒素代谢
17、产物 梭状芽胞杆菌消化链球菌 产气类杆菌酶 消化链球菌 肝素酶产黑色素类杆菌 胶原酶 致病力 合并金葡菌 透明质酸、生长因子,基础,皮肤粘膜屏障受损 局部血供障碍，组织坏死 需氧菌生长 免疫功能 创伤、手术、异物 滥用抗菌药,诊断,吸入肺炎史 应用抗需氧菌药、疗效不显著 组织坏死基础的感染 常规血培养（）心内膜炎 三大科感染 伴黄疸的败血症 脓毒性血栓性V炎，多发迁移脓肿 常规脓液培养（），但涂片（+）、形态一致 培养物产气、恶臭 含卡那、新选择培养基或硫乙醇酸钠（+）,培养注意,避氧 厌氧培养+涂片染色 时间足 避免正常厌氧菌丛污染,治疗原则,破坏厌氧环境 针对性给药 对症支持 肝素、抗毒素
18、 原发病处理,咪唑类 青、酶抑制剂复合剂林可类 头霉素、氧头孢烯、碳青霉烯氯 大环内酯、利福平、万古、四,药物,1.3. 求助于经验疗法,感染部位 病史特点临床特点 可能致病原当地耐药状态 首选次选方案,中枢神经系感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案脑脓肿 原发或邻近 链球菌属、类杆菌属、 三代头孢（头孢噻 青甲硝唑器官感染 肠杆菌科、金葡菌、 肟或头孢曲松）少数奴卡菌属 甲硝唑术后、创伤后 金葡菌、肠杆菌科 苯唑三代头孢 万古三代头孢 脑膜炎 新生儿(50岁或 肺炎球菌、李斯 氨苄西林头 MER酒精中 特菌属、阴性杆菌 孢噻肟或头孢 地塞米松毒或衰竭 曲松地塞米松
19、细胞免疫受损 李斯特菌属、阴性杆菌 氨苄西林头孢他啶伤后、术后 肺炎球菌(脑脊液 万古(明确为MRSA) MER漏)、金葡菌、大 头孢他啶肠杆菌、绿脓杆菌,与手术相关的细菌感染的经验疗法,疾病名 相关情况 常见致病菌 首选方案 替代方案外伤感染 无热 多重菌：金葡菌、A 奥格门汀、一 红霉素、克拉霉素组链球菌、厌氧链球菌、 代口服头孢 阿齐霉素、克林发热（败血症） 肠杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、（若暴露 优立新、TC/CL、 PRSP、环丙克林于水中：绿脓杆 PIP/TZ、IMP、MER菌、气单孢菌属） 伤口、术 无败血症 金葡菌、A组链 口服一代头孢 苯唑FQ 后感染 球菌、大肠杆菌 、
20、奥格门汀败血症 同上 TC/CL、PIP/TZ、优立新 一、二、三代头孢院内获得性 阴性需氧杆菌 IMP、MER、Appen 青霉素过敏：（大肠杆菌、克 APAG、抗绿脓杆 氨曲南代替雷伯菌、不动 菌三代头孢APAG、 （APpen或三杆菌、假单胞菌属） PIP/TZAPAG、四 代头孢或TC/CL、军团菌、金葡菌 代头孢（红霉素或 或PIP/TZ），环阿齐霉素 ） 丙代替APAG,常见泌尿系统感染的经验治疗,2选择最佳的抗菌治疗方案,21 . 针对致病原，选择抗菌作用独特的品种患者 女性 28岁 双眼内眦溢黄绿色脓2月余。患者因近视戴接目镜已数年，常有眼红、流泪、刺痛等反应。近2月多出现双内
21、眦挤压后溢脓，局部胀痛、但无明显眼痛或怕光等。曾在眼科专科医院检查诊断为：“泪囊炎”，2次脓液培养见“绿脓杆菌”，并称对所有测试抗菌药都耐药，无药可施，有建议停用接目镜，并作泪囊摘除术。患者因不愿接受手术，前来寻求非手术治疗方案,抗菌治疗,患者诊断明确，其脓液培养出的绿脓杆菌对青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉素烯类均耐药，属“泛耐药”。因此建议以多粘菌素B配成0.10.5%眼药水，每日12次作泪囊冲洗及滴眼。2周后连续2次复查泪囊分泌物培养，转阴。多粘菌素B以滴眼继续维持治疗，2周后停药,泛耐药菌株,近年来，在国内某些大的教学医院出现了对常用抗菌药都耐药的菌株，称为泛耐药菌
22、（PDR） 主要为绿脓假单胞菌、鲍曼不动杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和肺炎克雷伯菌,约占同类菌中的0.35 有的定义为：对第三、四代头孢、内酰胺酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷五类抗菌药仅剩一类呈敏感的菌株称为MDR 对上述五类抗菌药物全部耐药的称为PDR 对所有抗菌药物包括多粘菌素都耐药的则称为极耐药菌株（XDR）,PDR一旦引起严重感染，有效的抗菌药仅有多粘菌素，或采用药敏呈耐药的抗菌药以联合用药提高抗菌效果的办法治疗某些由PDR所致感染的预后并不差，而某些病例的预后不佳，已成为临床治疗上的难题,组织浓度,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、
23、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲 松；庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青SD 氨苄,阿莫 庆大 林可TMP 哌拉西林 妥布 克林美洛西林 曲松 红 克拉拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑利福平 呋新 两性B乙硫异烟胺 西丁氟康唑 氨曲南 5FC 美罗培南甲硝唑 四氧氟沙星伏立 环丙培氟 磷万古，去甲万古,药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种 同样的药
24、物选毒副作用小的剂型 同组的药物选耐药性不易产生的品种,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强凝固酶（-） 对其他稍差葡稍差 耐药 少 少 已出现 单用，易产生 入CSF 达有效浓度 达有效浓度 极少 极少 T1/2（h） 6 6 47 14 毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微人综合症 TDM 必要时 必要时 不需 不需 给药途径 .IM. .PO.外用,细菌耐药现象日趋严重,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶
25、（ESBLs）G-杆菌 泛耐药G-杆菌,22. 耐药菌感染的治疗,耐药菌感染,患者，女性，22岁。因“反复发热1月”入院。患者无风湿、心脏病史。于1月前出现发热，体温38左右，伴畏寒，不伴咳嗽、咽痛、皮疹等，发热时感全身酸痛不适。发热次日至当地医院查WBC11.8109/L，N85.6%，予静滴青霉素、阿莫西林/克拉维酸，治疗两天无效，体温上升至39.5，遂予静滴头孢唑啉等治疗三天，体温降至正常。停药三天后再次发热，达38.5并伴有腹痛，呕吐等，当地医院拟“发热待查、腹痛待查”收入院。予静滴头孢唑啉、克林霉素、奈替米星等三天后体温正常，观察一天后出院。三日后，患者再次高热达39.2急诊予阿奇霉
26、素、利巴韦林等无明显好转。遂转至某中医院，予头孢曲松钠、甲硝唑、鱼腥草静滴七天，体温正常。两天后再次发热，予左氧氟沙星、鱼腥草、甲硝唑静滴三天后左氧氟沙星单药口服2天，体温平稳，为进一步明确诊断收入院。反复询问病史，患者回忆在发热前5天手腕部皮肤曾搔破。,体格检查,T 36.8，P 84次/分,R 20次/分,BP 110/70mmHg。神清,精神可。皮肤巩膜无黄染,未见出血点及皮疹。未扪及肿大浅表淋巴结。双肺呼吸音清,无干湿啰音。心律齐,主动脉瓣第二听诊区，心尖区闻及吹风样3-4/6级收缩期杂音。腹平软,全腹无压痛,Morphy征阴性，肝区无叩痛，肝脾肋下未及,肠鸣音可。双肾区无扣痛。双下肢
27、无浮肿。病理征未引出,检查,血常规:白细胞、中性粒细胞、红细胞均在正常范围内 肝肾功能、电解质正常 小便常规：RBC1748.9/L,WBC31.6/L。ESR:12mm/hr 心电图、胸片均正常,病例特点,年轻女性 发热前有皮肤破损史 反复发热38，发热前有畏寒，用药前周围血象白细胞总数和中性粒细胞比例升高 除用青霉素类外多种抗菌药物有效 体格检查可闻到病理性心脏杂音 心超证实有赘生物附着 两次分别留取的血培养标本中持续有MRSA存在,治疗,根据病史、体检考虑诊断为感染性心内膜炎 为明确致病原，停用口服左氧氟沙星，在24小时内抽血培养3次 患者于次日再次发热达40.1.根据外院使用头孢及左氧
28、氟沙星均有效，予用头孢唑啉2.0 vgtt bid+左氧氟沙星0.3 vgtt bid联合治疗，治疗前再次予以血培养1次。当日下午心超证实临床诊断：二尖瓣后叶脱垂，瓣尖部分连枷，赘生物附着，伴中度二尖瓣返流。应用抗菌治疗1天后，体温渐降至正常。用药4日后，血培养结果：前2次均阴性，后2次均为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。 临床根据这一结果，改为去甲万古霉素0.8g vgtt bid 联合磷霉素8g vgtt bid,分析,临床用药疗效和药敏试验的结果似乎并不吻合，这一矛盾可以用异质性耐药来解释 异质性耐药即在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚
29、至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失败 细菌的异质性耐药大多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择性压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化。因而虽然临床在药物敏感试验结果出来前的用药似乎有效，但考虑到异质性耐药的因素，就及时调整选用对MRSA具确切杀菌作用的抗菌药,细菌耐药现象日趋严重,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌 泛耐药G-杆菌,万古霉素的特点,对革兰阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优 繁殖
30、期杀菌剂，适应于严重感染 对难辩梭菌作用突出 组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度 不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测 对敏感菌所致严重感染疗效确切 细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌,ESBLS感染的用药,* 碳青霉烯类 * 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦） * 头霉素类 * 三、四代头孢不确切,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南Imipenem Meropenem Panipene比阿培南 G+ + + +肠杆菌科 + + +绿脓杆菌 + + +厌氧菌 + + +对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳稳定性中枢毒性 + + +,
31、优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌科 + + + + + 绿脓、沙雷 + + + + 不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 单胞菌 + + 中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦,23. 有厌氧菌参与的混合感染的治疗,孕妇32岁，因停经23周，阴道流水伴阵发性腹痛3小时急诊入当地医院。患者婚后6年中怀孕达3次，前2次均因早产死胎而终止。这次停经已23周，停经4周后曾出现恶心呕吐等反应。后在医院查尿，称妊娠试验阳性。先后2次在产科门诊随访检查均未见异常。入院前3小时，患者无特殊诱因破水，并伴阵发腹痛
32、，遂入院急诊。查体：贫血貌，痛苦面容。体温、血压正常范围，心率100次/分，律齐。两肺、肝、脾均未见异常。腹隆，宫底平脐，腹痛时宫体硬。产科检查：外阴已婚式，少量羊水随阵发腹痛由阴道口溢出。检查中，孕妇娩出一死胎，与月份相称，随即娩出胎盘。诊断:孕23周，早产、死胎,治疗经过,收入病房后，患者恶露见逐日增多，并带暗红色血块和坏死组织。体温波动在37.5-38.5之间。先后投用头孢唑啉4g/d，庆大霉素160mg/d，环丙沙星0.4g/d静滴，症状并未缓解且进一步加重，恶露仍夹坏死组织，伴恶臭。1周后体温增至39以上，伴畏寒和下腹疼痛，子宫复旧差。产后第8天，腹痛加剧，以脐下为主，伴明显压痛与反
33、跳痛。血常规：白细胞增至22109/L，中性92%。急行剖腹探查，腹腔内吸出一千多毫升恶臭脓液。子宫及附件、部分小肠色暗，表面见大量斑块状糜烂组织及脓液，组织松碎。吸去脓液，切除子宫及附件，大量温盐水冲洗腹腔、盆腔，上下各放置烟卷引流，缝合关腹。术后投用头孢他啶4g/d、阿米卡星0.6g/d和甲硝唑1.0/d，但体温仍不见下降。恶露与腹腔脓液送细菌培养，培养出大肠杆菌。术后3天左侧胸腔出现大量积液，急请感染科会诊,分析,患者的严重感染由早产、死胎而起，自然与女性生殖道密切相关。而女性生殖道中的正常菌群除了大肠杆菌、肠球菌、链球菌等需氧菌外，还有大量厌氧菌，如脆弱类杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌等。
34、虽然恶露、腹腔脓液只培养出大肠杆菌，仍要高度警惕合并厌氧菌感染的可能。患者感染除累及生殖道外，还逐步扩散至腹腔和胸腔，因此必须考虑感染经血行扩散 通常感染可引起血行播散并出现迁移性感染灶的病原菌在需氧菌中以能产生透明质酸的葡萄球菌多见，透明质酸有助于细菌入血。但单一葡萄球菌引起的感染一般经头孢唑啉、庆大霉素、环丙沙星治疗多少会显示疗效，而该患者的病情却日趋恶化。可引起迁徙性感染灶的病原菌中还有厌氧菌消化链球菌和脆弱类杆菌，其产生的肝素酶可引起感染部位血管内血栓形成并随血流扩散 患者的恶露恶臭并夹带坏死组织；腹腔内大量恶臭脓液；子宫附件与小肠有坏死；抗需氧菌疗效不佳，均高度提示有厌氧菌感染参与,
35、会诊诊断:早产后产褥感染、腹膜炎、脓胸、脓毒血症，属厌氧菌与需氧菌混合感染。 治疗着重于：消除厌氧环境 左胸腔放胸导管引流；腹切口缝线拆数针，放腹腔引流管引流。经腹腔引流管定期滴入稀释的双氧水，保留30分钟后排空，每日反复34次，以破坏厌氧菌的生存环境。调整抗菌药 兼顾厌氧菌和需氧菌感染。改为头孢美唑6g/d，阿米卡星0.6g/d，均分2次静滴。抗菌药阿米卡星为氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，尤其对大肠杆菌等革兰阴性需氧杆菌作用强大，但对厌氧菌无效。选用的头孢美唑为头霉素类抗生素，头霉素类抗生素分子结构与抗菌谱和第二代头孢菌素相似，抗菌作用较头孢菌素弱，但其对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均具良好
36、的抗菌活性，是其不同于头孢菌素的一大特点，因此常用于严重的需氧菌与厌氧菌混合感染。重复血培养、胸、腹腔引流物培养。加强支持。输血浆，纠正水、电解质紊乱等支持疗法 患者经综合治疗3天后，体温明显下降，引流物减少。用药8天后，体温37.5-37.8，试夹引流管。2周后体温基本正常，拔除引流管，停阿米卡星，头孢美唑减至3g/d。总疗程6周，住院2月后痊愈出院。,治疗经过,生殖道正常菌群,需氧菌 厌氧菌 溶血性链球菌 消化链球菌 肠球菌属 消化球菌 葡萄球菌属 大肠杆菌等革兰阴性菌 类杆菌属,厌氧菌混合感染,脓液特臭 组织坏死明显、缺血宫腔分泌物、伤口、组织 感染正规投用针对需 盆腔x检杂有气体、臭
37、氧菌药物疗效差脓毒血症、多次分泌物或 败血性盆腔栓塞性静脉炎 血培养（），涂片（+）,常见产科感染,类型 细菌 抗菌药感染性流产 混合感染 青、氨苄青或哌拉西林产气荚膜杆菌 +氨基糖苷类或氯等（塞药后） 产褥感染 混合感染 青+庆大或氯、克林， （会阴、产 甲硝唑+庆大 道感染，急 头霉素 性子宫内膜 氧头孢烯类 炎，子宫周 碳青霉烯类 围炎，盆腔 -内酰胺酶抑制剂复合制剂 腹膜炎，败 血症等）,24. 针对严重感染，恰当联合用药,男性 78岁。因“反复心前区发作性闷痛二年，进行性加重”而入院。患者有高血压病史20年，2型糖尿病史10余年，均予药物治疗，但用药不规则，血压、血糖控制不理想。4年
38、前，患者因心悸、晕厥就诊，经EKG、Holter检查诊断为“病窦综合征”，予安装起博器。术后随访起博器工作正常。近2年来，患者出现反复心前区发作性闷痛，并进行性加重，由开始时每月12次，每次持续几秒，到每周12次，每次持续数分钟，并伴冷汗，偶有濒死感。含服麝香保心丸、硝酸甘油疼痛能缓解。多次心电图检查示：V15 ST段压低23mm。虽予静滴消心痛、丹参、低分子右旋糖酐治疗，发作仍较频繁，且出现活动后气急,病例介绍,冠脉造影显示左冠状动脉主干及左旋支弥漫性狭窄，最严重部位狭窄面积超过90。心内科会同心外科会诊，认为患者除不稳定心绞痛外，还出现心功能不全的症状，冠脉造影显示的冠脉左主干、左旋支弥漫
39、性狭窄，属严重病变，药物治疗难奏效，放置支架效果也不理想，考虑冠状动脉搭桥手术,治疗,一周后，患者施行冠脉搭桥术，手术顺利。术后初期，患者自觉心前区闷痛已消失，一般情况逐日好转，能与他人自由交谈，无气急，并开始进软食。 然而，患者术后一直有发热，前3天体温3838.5C，第4天起升至39C，伴畏寒，第5、6天达39.5C，一天出现短暂寒战23次。因发现胸部切口数针缝线处红肿，挤压后有少量脓性分泌物溢出，考虑切口有感染，先后静脉投用头孢他啶3g bid，环丙沙星0.3 bid，阿米卡星0.3 bid，用药都在3天以上，体温不见下降。体检：T 39.7C，心率75次/分，呼吸24次/分，血压172
40、/100mmhg。软弱，全身皮肤粗糙，无皮疹、瘀点。胸部皮肤切口缝线已间断拆线，局部见少量黄脓，粘稠。心尖搏动弥漫，心界未叩，心律齐，心尖区收缩期杂音2级。两肺未闻及啰音。腹壁紧张，无压痛，肝、脾扪诊不满意。左下肢取大隐静脉处切口已基本愈合，两下肢无浮肿。血常规：WBC：19800/mm3，中性90，有中毒颗粒。尿常规：蛋白（+）。粪常规（-）。肝、肾功能正常。已送切口脓液培养和血培养，尚未获结果。心脏超声波检查：心包及胸腔无积液。胸片（-）。,病例的特点,（1）老年男性，有高血压、冠心病、糖尿病病史 （2）在择期清洁手术后出现持续高热，无呼吸系统、泌尿系统、中枢神经系统等系统感染征象，无周围
41、循环衰竭、休克表现 （3）切口感染 （4）周围血象示白细胞总数和中性粒细胞比例明显增高，粒细胞内有中毒颗粒 （5）投用多种主要针对革兰阴性杆菌的抗菌药未奏效。,教训,对于老年患者，尤其是免疫缺陷患者的大手术，既便为清洁手术，仍应高度重视术后感染等严重后果。一旦发生难以用切口感染解释的严重感染表现，除了肺炎、留置导尿后的泌尿系统感染，勿忘血源感染，应及时重复送血培养。结合该病例的实际情况，革兰阳性菌MRSA、MRSE感染的可能性大，故及时选用万古霉素是疗效最为可靠的方案 为保证疗效，剂量需足，必要时可作血药浓度监测，既保证达有效血药浓度维持疗效，又避免血药浓度过高产生毒副作用。联合使用利福平、磷
42、霉素或氟喹诺酮类抗菌药物也应尽早考虑。对于肾功能不全、难以承受万古霉素或去甲万古霉素的病例，可考虑选用替考拉宁或夫西地酸，联合上述其他抗菌药物,教训,对于发生MRSA、MRSE感染比例较高的病房，在施行心血管、骨关节等大型手术或整形手术时，不妨临手术前1小时选用万古霉素或去甲万古霉素一剂作为术后感染的预防用药,25 选择易到达感染部位的抗菌药,女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”于2月4日入院。 患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解.无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近
43、10天，症状无明显缓解. 5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC 8.4109/L，N 80。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，2月1日患者头痛加剧，查CSF常规：WBC 180106/L,多核 55，蛋白 1.71g/l，糖 1.61mmol/l，氯 115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗，2.2患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），2.3胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院,患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕 30 4/7周，G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史,
