1、临床非发酵菌病例研讨 新疆生产建设兵团医院呼吸科 郭素君,遏制非发酵菌肆虐 谁当担此重任？,革兰阴性菌会对 所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？,这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属,为何需要高度重视非发酵菌？,分布广泛 分离率日益增高 耐药形势严峻,1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%*,关注之一：非发酵菌分离率日益增高,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,主要非发酵菌,* Wang F, et al. Int J An
2、timicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,关注之二：非发酵菌耐药形势严峻,No.3,协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。 北京协和医院 徐英春 2006,铜绿假单胞菌和不动杆菌 在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位,No.1,百分比（%）,直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌 虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌,黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌 灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌,百分比（%）,Robert Gaynes et al.
3、CID 2005;41:848-854.,Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234,铜绿假单胞菌,不动杆菌,铜绿假单胞菌和不动杆菌 耐药状况日趋严峻,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,铜绿假单胞菌和不动杆菌 2005年CHINET显示严峻的耐药现状,铜绿假单胞菌和不动杆菌 严重危及患者生命,铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上,2004年北京协医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达 40.2%,Osmon S, et al. CHES
4、T 2004;125:607616.,死亡率,30.6%,13.5%,铜绿假单胞菌组,P=0.007,n = 148,MRSA组,n = 49,碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉,死亡率,n = 33,n = 15,舒普深是治疗铜绿假单胞菌感染的信心之选,步步为营，一网打尽,“除非发展出更新的药物，否则多重耐药铜绿假单胞菌日趋增多的局面将无法避免”1 英国健康保护署抗生素耐药监测和标准实验室主任 Livermore DM,Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Ps
5、eudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640.,铜绿假单胞菌耐药的严峻现实,Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640.,铜绿假单胞菌是医院获得性感染的主要致 病菌之一2,尿路感染：16.3% (n=4109),手术部位感染：9.5% (n=298
6、4),菌血症：3.4% (n=2351),肺炎：18.1% (n=4365),铜绿假单胞菌所占百分比在医院获得性肺炎革兰阴性致病菌中历年来保持最高,铜绿假单胞菌占医院获得性感染致病菌的百分比（2003年NNIS数据）,数据来源于1986-2003 年美国院内感染监控系统(NNIS)对重症监护 病房分离的医院获得性感染致病细菌的分析。 n:致病菌菌株数。,2 Gaynes R, Edwards JR; National Nosocomial Infections Surveillance System. Overview of Nosocomial Infections Caused by Gr
7、am-Negative Bacilli. Clin Infect Dis 2005; 41: 848-854.,铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率MRSA*的2倍以上3,数据来源于2001 年12 月至2002 年9 月美国一项对血流感染患者的 前瞻性队列研究。 MRSA*：指甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌。n:病例数。,3 Osmon S, Ward S, Fraser VJ, et al. Hospital Mortality for Patients with Bacteremia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa. C
8、hest 2004; 125: 607-616.,耐亚胺培南和头孢他啶的铜绿假单胞菌 呈明显增多趋势2,数据来源于1986-2003 年NNIS 对重症监护病房分离的铜绿假单胞菌菌株 的分析。采用X2 检验进行统计学分析，耐亚胺培南和头孢他啶的铜绿假 单胞菌百分比增加的趋势具有显著性(P0.001)。,2 Gaynes R, Edwards JR; National Nosocomial Infections Surveillance System. Overview of Nosocomial Infections Caused by Gram-Negative Bacilli. Clin
9、Infect Dis 2005; 41: 848-854.,多重耐药(MDR)*铜绿假单胞菌的比例呈 上升趋势4,数据来源于1994-2002 年美国一项耐药监测分析。采用X2 检验进行统计学 分析，MDR铜绿假单胞菌百分比增加的趋势具有显著性(P0.05)。多重耐 药(MDR)*：指细菌对3 类或以上抗生素耐药。n:铜绿假单胞菌菌株数。,4 DAgata EM. Rapidly Rising Prevalence of Nosocomial Multidrug-Resistant, Gram-Negative Bacilli: A 9-Year Surveillance Study. Inf
10、ect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 842-846.,铜绿假单胞菌耐药原因何在？,Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640.,抗生素滥用诱导铜绿假单胞菌耐药5-7,碳青霉烯耐药 铜绿假单胞菌,碳青霉烯类 喹诺酮类,选择性压力,抗生素滥用,细菌耐药,头孢他啶耐药 铜绿假单胞菌,广谱头孢菌素 (尤其是头孢他啶),5 汪
11、复, 张婴元主编. 实用抗感染治疗学 2004版. 6 Hsueh PR, Chen WH, Luh KT. Relationships between antimicrobial use and antimicrobial resistance in Gram-negativebacteria causing nosocomial infections from 1991-2003 at a university hospital in Taiwan. International Journal of Antimicrobial Agents 2005; (26): 463-472. 7 L
12、esch CA, Itokazu GS, Danziger LH, et al. Multi-hospital analysis of antimicrobial usage and resistance trends. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 41(3): 149-154.,产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿 假单胞菌耐药的主要机制 8,外膜孔蛋白 (OprD*)缺失,产生各种水解酶 (青霉素酶、AmpC酶和金属酶等),外排泵 过度表达,OprD*：是外膜孔蛋白中的一种。,8 倪语星. 2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析. 中国感染与化疗
13、杂志 2007; 7(4): 274-278.,面对耐药铜绿假单胞菌汹涌来袭， 抗生素选择该何去何从？,针对细菌产酶舒普深有效抑酶5,1.舒巴坦/头孢哌酮通过细胞外膜,2. 舒巴坦灭活b-内酰胺酶,3. 头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,舒巴坦与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制 -内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的-内酰胺环逃逸 -内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。(此图为模式图),5 汪复, 张婴元主编. 实用抗感染治疗学 2004版.,针对孔蛋白(Opr)缺失舒普深经由更多 孔蛋白通道深入菌体内部9,头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3 种孔蛋白(OprC、OprD2
14、、OprE)， 而碳青霉烯类主要通过OprD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。 (此图为模式图),9 Satake S, Yoshihara E, Nakae T. Diffusion of -Lactam Antibiotics through Liposome Membranes Reconstituted from Purified Porins of the Outer Membrane of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,针对细菌外排泵舒普深有效抑
15、制外排10,头孢哌酮,舒巴坦+头孢哌酮,舒巴坦可使头孢哌酮对产AmpC 酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MICs 下降8 倍。,10 Nakae T, Saito K, Nakajima A. Effect of Sulbactam on Anti-Pseudomonal Activity of -Lactam Antibiotics in Cells Producing Various Levels of the MexAB-OprM Efflux Pump and -Lactamase. Microbiol Immunol 2000; 44(12): 997-1001.,铜绿假单胞菌对舒普深保持
16、低耐药率11-15,数据来源于2001-2005 年上海地区11-14 所医院临床分离细菌的 耐药性监测结果，根据NCCLS/CLSI标准，采用纸片扩散法测定 药敏。 n:铜绿假单胞菌菌株数。,11 上海市细菌耐药性监测协作组. 上海地区细菌耐药性监测. 中国抗感染化疗杂志2002; 2(1): 1-9. 12 朱德妹, 汪复, 胡付品等. 2002年上海地区医院细菌耐药性监测. 中华传染病杂志2004; 22(3): 154-159. 13 朱德妹, 汪复, 张婴元. 2003年上海地区细菌耐药性监测. 中国抗感染化疗杂志2005; 5(1): 14-12. 14 朱德妹, 汪 复, 张婴元
17、. 2004年上海地区细菌耐药性监测. 中国抗感染化疗杂志2005; 5(4): 195-200. 15 朱德妹, 汪复, 张婴元. 2005年上海地区细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志2006; 6(6): 371-376.,在常用治疗医院获得性感染的抗生素中 铜绿假单胞菌对舒普深耐药率最低16,数据来源于对2005 年中国CHINET 细菌耐药性监测 中临床分离的2323株铜绿假单胞菌耐药性的分析。该 研究联合国内8 所有代表性的综合性医院，按统一方 案、采用统一的材料、方法(Kirby-Bauer法)和判断标 准(CLSI 2005 版)进行细菌耐药性监测。,* 2007 年最新发布的
18、上海市抗 菌药物临床应用指导原则实施 细则指出：碳青霉烯类用于铜绿 假单胞菌所致感染时，需注意在 疗程中某些菌株可出现耐药17。,汪复. 2005中国CHINET细菌耐药性监测结果. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295. 上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则2007.,抗铜绿假单胞菌感染理想选择 舒普深是指南推荐的,汪复. 2005中国CHINET细菌耐药性监测结果. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Gui
19、delines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,总 结, 铜绿假单胞菌耐药是可怕的梦魇 舒普深 ，步步为营，各个击破耐药机制 舒普深 ，对铜绿假单胞菌保持良好活性 舒普深 ，指南推荐的抗铜绿假单胞菌感染理想选择,病例一,病史,患者，男，70岁，因“反复头痛10年，加重半天”于2008-3-18入院既往已诊断：真性
20、红细胞增多症、脑膜瘤,病史,住院过程中行颈内静脉置管术，术后出现颈部血肿，进行性加重，并出现呼吸困难、血氧饱和度下降，予经口气管插管后行气管插管及颈部血肿清除术。 25/3患者开始出现低热，气管切开处可吸出大量黄色粘痰。,25/3右下肺透亮度稍减低，见片状淡薄影，右下胸膜见纵行斑片状钙化影，考虑右下肺感染。,辅助检查,26/3,25/3,27/3,28/3,29/3,30/3,31/3,马斯平,泰能,舒普深,28/3痰培养：铜绿假单胞菌,1/4,2/4,3/4,4/4,5/4,6/4,7/4,治疗效果,患者发热好转，痰量明显减少，9/4复查胸片：右下肺渗出病灶基本吸收 。,9/4右下肺感染治
21、疗后复查：与2008 -3-28旧片对比，右 下肺渗出病灶基本 吸收,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌,如果明确为铜绿假单胞菌感染，推荐应用抗生素联合治疗方案，原因主要在于单药治疗耐药发生率较高。尽管联合用药并不必定能够防止耐药的发生，但确实更有可能避免治疗不恰当或治疗无效。如果联合氨基糖甙类抗生素与内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌性肺炎，应考虑短程（5天）应用氨基糖甙类。,精确制导 一网打尽 舒普深是治疗不动杆菌感染的当然之选,不动杆菌被称为“G菌中的MRSA”1,对营养无特殊要求，传播容易2 抵抗力强，在干燥物体表面存活13天3 在住院患者中定植率为75%4,ICU中不动杆菌引起的主要感染类型5,
22、皮肤和眼部感染,中枢神经系统感染,外科创面感染,泌尿道感染,腹膜感染,下呼吸道感染,血流感染,总样本： 85例,不动杆菌感染可引起严重后果,不动杆菌感染不仅延长住院时间、增加费用，而且升高死亡率。6,不动杆菌感染呈明显上升趋势,1998 1999 2001 年 1348 1542 1291 1949 革兰氏阴性菌菌株数,不动杆菌所占比例%,中国医院ICU中不动杆菌占分离的革兰氏阴性菌的比例7,不动杆菌属中耐碳青霉烯的菌株呈明显上升趋势,不动杆菌属中耐碳青霉烯的菌株所占百分比的年度比较8,黑色代表为耐碳青霉烯的不动杆菌 灰色代表中度耐碳青霉烯的不动杆菌,百分比（%）,独特组方，舒普深有效针对不动
23、杆菌感染,体外研究表明，头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用,头孢哌酮联合舒巴坦 对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用， 对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。9,舒巴坦对不动杆菌具有直接的抑制作用10,协同作用相加作用,不动杆菌对舒普深的耐药率最低,舒普深是唯一对不动杆菌耐药率低于30的抗生素11 （据中国医院内病原菌耐药监测网统计结果）2095株不动杆菌的耐药率（%）（CHINET 2005）,耐药率（%）,舒普深治疗不动杆菌菌血症与碳青霉烯类抗生素疗效相当,一项在韩国进行的回顾性研究中，治疗不动杆菌菌血症， 舒普深的有效率和死亡率与亚胺培南/西司他丁无统计学差异。12,
24、指南推荐使用舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染,美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDSA）发布的 成人医院获得性肺炎，呼吸机相关肺炎和医疗机构相关肺炎处理指南2005年版指出13： “ 舒巴坦对不动杆菌属有直接的抗菌活性” “如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有舒巴坦”,不动杆菌被称为”G菌中的MRSA”,危害不容忽视 不动杆菌的感染发生率及耐药率均在逐年上升 舒普深独特组方对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用 舒普深治疗不动杆菌菌血症与碳青霉烯类抗生素疗效相当 ATS指南推荐舒巴坦制剂治疗不动杆菌感染,病例二,病史,患者，女，64岁，因“反复瘀点瘀斑1月余，伴发热1周”于08年1月2
25、日入院。患者咳嗽明显，咳白色粘液样痰。 既往史无特殊,入院查体,T：36.8度,P:84次/分,R:20次/分,Bp：152/89mmHg, 中度贫血貌，穿刺部位可见陈旧瘀斑。全身浅表淋巴结未扪及肿大；咽无充血，牙龈无肿胀，渗血；胸骨无压痛和叩击痛；双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿啰音及散在干啰音；心率84次分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛和反跳痛，未扪及包块，肝脾肋下未及，双下肢轻度浮肿。,辅助检查,血常规：WBC 0.65109/L HB 67g/L PLT 75109/L L 90.8% Ret 0.1%骨髓象：增生低下骨髓象免疫分型：淋巴细胞比例增高,辅助检查
26、,骨髓活检病理：镜下见骨髓增生低下，脂肪组织约占90，有核细胞明显减少，粒、红比例大致正常，未见纤维组织轻度增生，未见转移性恶性肿瘤,问题一,该病人诊断考虑：A. 再生障碍性贫血B. 骨髓增生异常综合征C. 急性白血病,辅助检查,胸片（3/1）：两 肺团絮模糊阴影， 结合临床，考虑感 染性病变可能性大,辅助检查,胸部平扫（4/1）：双肺纹理多、紊乱，两肺内见多发、散在斑片状、结节状密影，边缘模糊，密度欠均，右中、上肺可见大片状密影，边缘模糊，内可见支气管通气征。右中叶支气管中断。气管右前方可见肿大淋巴结影，较大者直径约1.3cm。双侧胸腔内见弧形水样低密度影。,胸部CT平扫,胸部CT平扫,胸部
27、CT平扫,问题二,入院后已行血培养、痰培养等病原学检查 但结果尚未回复这时该如何选择经验性抗感染治疗？,下一步治疗,3/19/1予泰能+替考拉宁+伏立康唑抗感染治疗，患者发热、咳嗽无明显改善,问题三,患者发热、咳嗽无明显改善，还要考虑哪些 病原体感染？ A. 非发酵菌？ B. 结核？ C. 卡氏肺囊虫 ？ D. 巨细胞病毒？,9/1痰培养：鲍曼氏不动杆菌、嗜麦芽假单胞菌9/1开始予舒普深+拜复乐+米诺环素+复方新诺明+伏立康唑治疗，伏立康唑16/1改口服患者发热咳嗽渐好转,患者15/1再次出现发热，痰培养：阴沟肠杆菌根据药敏改用舒普深+丁胺卡那抗感染治疗患者发热渐好转,治疗前后CT对比,4/1
28、,19/3,治疗前后CT对比,4/1,19/3,治疗前后CT对比,4/1,19/3,治疗效果,患者经上述抗感染治疗后肺部感染好转，即行ATG为主的免疫抑制治疗，现患者ATG治疗后80余天，无发热，无咳嗽咳痰，病情稳定。 血常规检查示免疫抑制治疗有效。,73,嗜麦牙寡养食单胞菌,条件致病菌 对亚胺培南天然耐药（染色体介导L1型金属酶） 患者病情危重、住院时间长、机械通气、长时间应用亚胺培南，存在嗜麦牙寡养胞菌感染高危因素,74,感染的危险因素,住院时间长(18d)； 患者病情严重； 感染史或接受过抗菌药物； 接受各种侵袭性操作：机械通气、静脉插管、留置导尿等,如何应对MDR非发酵菌相关感染？ 如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？,碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。,合理选择抗感染药物是关键！,舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药,谢谢,
