1、雷米普利经典临床研究,雷米普利临床研究,抗高血压和心脏保护CARE 研究： 上市后降压疗效研究 RACE 研究: LVH vs 阻滞剂 HYCAR 研究: LVH AIRE & AIREX研究：AMI APRES研究: 血管重建术后的心血管事件发生,雷米普利临床研究,肾脏保护： REIN 研究: 非糖尿病肾病 MICRO-HOPE 研究：1型，2型糖尿病肾病 ACEi-II 研究： 2型糖尿病肾病，严格控制血压 AASK研究:高血压肾病患者,肾脏终点 预防心血管事件: HOPE 研究：预防CVD事件，vs 维生素E 血管保护: SECURE 研究：抗动脉粥样硬化, vs 维生素E,HOPE 研
2、究：1993.12 入选-1999.6 结束,The Heart Outcome Prevention Evaluation StudyNEJM. January 20, 2000; 342: 145-153,HOPE: 研究背景,ACEI已证实获益的领域（1980s-1990s）： 高血压 慢性心力衰竭 LV功能受损（存在症状，无症状） 急性心肌梗死合并左心功能不全 糖尿病肾病 在HOPE研究前：无证据证实ACEI对LV功能正常的动脉粥样硬化心血管患者的疗效（1990s ）：,Lonn EM，et al，Circulation 1994;90(4):2056-69.,HOPE目的及研究设计,
3、目 的 : 在心血管疾病事件的高危患者以及糖尿病患者中，探讨血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）雷米普利（10 mg/d）和维生素E（400 IU/d）预防心、脑血管 疾病事件 及死亡的可能性。 研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、22析因设计。 研究管理：19个北美、南美、欧洲国家，267个试验中心进行，由McMaster University, Hamilton, Canada协调 研究样本：9541例病人，随访46年。,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE目的及研究设计,研究终点 主要终点：心肌梗死、脑卒中
4、或心血管死亡的的联合终点 次要终点：全因死亡、血管重建术、因不稳定性心绞痛或心衰住院、糖尿病相关并发症（无论是否需要住院）。 其他终点：心衰、心脏停搏、心绞痛加重、新发糖尿病、伴ECG改变的不稳定性心绞痛。,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE: 入选标准,入选标准 年龄大于55岁，合并如下病史之一者： 冠状动脉疾病 如：MI，心绞痛，CABG或PTCA 卒中或TIA 阻塞性动脉粥样硬化性外周血管疾病 糖尿病，且伴一个以上的如下危险因素：- 高血压- 总胆固醇水平升高（5.2mmol/L)- 低高密度脂蛋白血
5、症（0.9mmol/L)- 吸烟- 微量白蛋白尿 签署知情同意书,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE: 排除标准,排除标准 心力衰竭或EF值低于40%的LV受损者 未控制的高血压（入选时的基线血压值为13920/7911mmHg) 肾功能明显受损者 正在服用ACEI或维生素E的患者 研究开始四周内发生心梗或卒中,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE: 患者特点,各种心血管病 80.6% 既往心梗 52.8% 稳定性心绞痛
6、54.9% 既往 CABG 25.6% 既往 PTCA 17.9% 卒中/TIA 10.8% 外周血管病 43.4% ECG左心室肥厚 8.4% 糖尿病 38.4%,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,基线特征,雷米普利 安慰剂 指标 (n=4,645) (n=4,652)高血压 (%) 47.6 46.1 糖尿病 (%) 38.9 38.0 高胆固醇 (%) 65.4 66.4 低HDL-C (%) 18.1 18.9 吸烟 (%) 13.9 14.5 ECG示左室肥大 (%) 8.2 8.7微量白蛋白尿 (%)
7、20.5 21.6,TC = 总胆固醇; HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇; LVH = 左心室肥厚; ECG = 心电图; MAU = 微量白蛋白尿.,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,基线特征,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,雷米普利 安慰剂 指标 (n=4,645) (n=4,652)用药 (%)阻滞剂 39.2 39.8阿司匹林或其他抗血小板药物 75.3 76.9降脂药物 28.4 28.8利尿剂 15.3 15.2钙拮抗
8、剂 46.3 47.9,HOPE研究： 瑞泰能显著降低心血管高危患者心血管事件,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,随访天数,患者比例,0 500 1,000 1,500,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,相对危险度: 0.78 (95% CI, 0.70-0.86) p0.001,安慰剂,瑞泰（雷米普利）,RRR 22%,The HOPE and HOPE-TOO Investigators. Circulation 2005; 112:1339-46.,0.30 0.25 0.20 0.15 0.
9、10 0.05 0,0,时间 (年),安慰剂,雷米普利,主试验终止，开放研究,试验期间,RR: 0.83 (95% CI, 0.75-0.91) p=0.0002,1,2,3,4,5,6,7,患者比例,RRR 17%,ACEI（90%雷米普利）,ACEI（90%雷米普利),HOPE TOO 研究： 早期、长期服用雷米普利可以持续降低心血管事件的发生,-22% p0.001,-26% p0.001,-20% p0.001,HOPE 结果: 雷米普利组每一个主要终点的相对风险下降显著,-32%p0.001,联合心血管终点 (心肌梗死、中风、心血管死亡）,心血管死亡,心肌梗死,中风,HOPE研究的主
10、要终点单项终点分析,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,预定义亚组的主要终点,总数 9,297 17.8 心血管疾病 8,162 18.7 无心血管疾病 1,135 10.2 糖尿病 3,577 19.8 无糖尿病 5,720 16.5 65岁 4,169 14.2 65 岁 5,128 20.7 男 6,817 18.7 女 2,480 14.4 高血压 4,355 19.5 无高血压 4,942 16.3 冠心病史 7,477 18.6 无冠心病史 1,820 14.2 心梗史 4,892 20.9 无心梗史 4
11、,405 14.2 脑血管疾病 1,013 25.9 无脑血管疾病 8,284 16.7 周围血管疾病 4,051 22.0 无周围血管疾病 5,246 14.3 微量白蛋白尿 1,956 26.4 无微量白蛋白尿 7,341 15.4,病例数 安慰剂组发生率,雷米普利组相对危险度 (95% CI),0.6,0.8,1.0,1.2,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0,0,患者比例,时间(年),安慰剂,雷米普利,The HOPE and HOPE-TOO
12、Investigators. Circulation 2005; 112:1339-46.,主要HOPE试验终止,试验期间,RR: 0.69 (95% CI, 0.56-0.85) p=0.0006,1,2,3,4,5,6,7,RRR 31%,HOPE-TOO:新发糖尿病,HOPE STROKE: 卒中发生率,1,2,3,4,5,6,0,500,1,000,1,500,0,卒中发生率 (%),随访天数,安慰剂,雷米普利,Bosch J, et al. BMJ 2002; 324(7339):699-702.,RR: 0.68 (95% CI, 0.56-0.84) p0.0002,HOPE：
13、研究结论-ACEI,雷米普利治疗降低如下事件的危险性：- CV死亡、卒中和心肌梗死- 心力衰竭和血管重建术- 新发糖尿病- 糖尿病并发症治疗益处见于已获得常规治疗的各类高危心血管患者,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE： 主要特点,雷米普利疗效显著，研究提前半年结束 结果意义非凡：不仅是在标准治疗（如阿司匹林、他汀及-阻滞剂）的基础上取得的额外确切疗效，而且获益患者群广泛 疗效在治疗的第一年内即显现，之后持续存在 10mg/日雷米普利耐受性良好，研究结束时治疗组的顺应性高达79% 小幅的血压下降程度（3/2
14、mmHg）无法完全解释雷米普利对心肌和血管的保护作用，即使基线SBP120mmHg或DBP70mmHg的入选患者仍然同样获益,GARY,Francis，Editorials,New Engl J Med 2000:201-202,HOPE: 绝对临床收益,10mg/日雷米普利持续4-5年，每治疗1000例患者，可减少：- 死亡 18- 心肌梗死 16- 卒中 9- 血管重建术 26- 充血性心力衰竭 26- 心脏骤停 5- 糖尿病并发症 12- 新生糖尿病 16预防总的事件数： 128,S.YUSUF.European Heart Journal(2001)22, 103-104,雷米普利-M
15、ICROHOPE研究,MIcroalbuminuria Cardiovascular and Renal Outcomes雷米普利预防心血管，肾脏及微血管病变研究目的： 观察长效ACEI-雷米普利是否能够降低糖尿病患者发生心血管和肾脏病变的危险性,雷米普利-MICROHOPE研究,入选病人 : 3,559 例糖尿病患者(1或 2型糖尿病) 有心血管病史(冠心病，中风或外周血管病) 或糖尿病合并至少一个以上心血管危险因素 SBP160 or DBP90 mmHg 总胆固醇 200mg/dl HDL35 mg/dl 目前吸烟 已知微量白蛋白尿,雷米普利-MICROHOPE研究,主要终点事件相对危险
16、性降低 (%),雷米普利-MICROHOPE研究,次要/其他终点事件相对危险性降低 (%),雷米普利-MICROHOPE研究,雷米普利对白蛋白尿的影响,时间,时间,(,(,年,年,),),雷米普利-MICROHOPE研究,雷米普利对血压的影响,*P=0.0001, *P=0.0002, *P=0.008, p值是从基值开始的变化差异(雷米普利 Vs安慰剂),雷米普利-MICROHOPE研究,结论 雷米普利可使糖尿病患者显著减少心血管和脑血管事件发生，降低明显肾脏病变的危险性 雷米普利的益处是独立于降压作用，远大于降压所能带来的益处。 对于糖尿病患者，使用雷米普利治疗能够带来有效的心血管和肾脏保
17、护,AHA中风委员会指南推荐，预防高危糖尿病患者发生中风的ACEI,A Statement for Healthcare Professionals From the Stroke Council of the American Heart Association 美国心脏协会中风指导委员会的综述报告指出:,对于高血压的糖尿病患者需要控制血压，对于具有高危因素的糖尿病患者需要使用ACEI雷米普利进行预防中风!“Control of hypertension in diabetics and treatment of high-risk diabetic patients with the AC
18、E inhibitor ramipril prevent stroke.”,雷米普利-MICROHOPE研究,The Ramipril Efficacy In Nephropathy study雷米普利在肾病的疗效研究 研究目的： 验证长期应用雷米普利治疗能否延缓慢性肾功能不全伴持续蛋白尿(1g/day)患者肾功能减退的发生率。 方法： 试验设计： 前瞻性，随机双盲，安慰剂对照 (与传统治疗)试验；意大利14个中心, 352 例慢性肾功能不全患者，伴持续蛋白尿，肌酐清除率: 20-70 ml/min 剂量：雷米普利1.25-5mg/日, 以雷米普利或安慰剂加常规降压治疗 观察时间：5年(2年双
19、盲+3年开放试验),雷米普利-REIN研究,雷米普利-REIN研究,研究终点： 主要终点： GFR(肾小球滤过率)下降的发生率 次要终点： 尿蛋白的水平 血清肌酐增加一倍的时间； 进展到ESRF(终末期肾衰) 的时间 主要心血管并发症的发生率 总死亡率和心血管死亡率,雷米普利-REIN研究,核心研究（第二层）： Lancet 1997;349:1857-1863 第二层随访研究： Lancet 1998;352:1252-56 第一层研究： Lancet 1999;354:359-64,结果发表：,雷米普利-REIN研究 雷米普利的剂量,雷米普利-REIN研究(尿蛋白3g/24小时患者),雷米
20、普利治疗组 常规治疗组,终末期肾衰（ESRF),雷米普利-REIN研究 (尿蛋白3g/24小时患者),终末期肾衰（ESRF),核心研究,随访研究,35,19,14,6,P=0.027,随访36个月后 （36-60个月）,30%,0,雷米普利-REIN研究（尿蛋白3g/24小时患者),雷米普利-REIN研究 (尿蛋白3g/24小时患者),雷米普利-REIN研究 (尿蛋白3g/24小时患者),GFR下降 (ml/minute/1.73 m2),雷米普利-REIN研究 (尿蛋白3g/24小时患者),雷米普利-REIN研究,结论： 使用雷米普利治疗慢性肾功能不全的患者有良好的肾脏保护作用。 与常规治疗
21、相比，肾小球滤过率(GFR)下降的发生在雷米普利组显著减少；发展到终末期肾衰(ESRF)的危险减少58%发展到大量蛋白尿(3g/24h)的病人减少52%在REIN全组研究中，肾小球滤过率 1.5 g/24h的患者受益更突出,雷米普利-SECURE研究,Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated by Ramipril and vitamin E 雷米普利和维生素E治疗病人颈动脉内超声 变化的评估研究 研究目的： 以量化的颈动脉内超声评估雷米普利和维生素E，能否 减少高危患者动脉粥样硬化性疾病的进展。,雷米普利
22、-SECURE研究,治疗方法： 雷米普利低剂量(2.5mg/d) vs 雷米普利大剂量(10mg/d) 维生素E 400IU 入选病人： 732例患者，年龄55岁 伴有心血管事件高危因素：既往心脏病史，PVD CVD 或糖尿病,雷米普利-SECURE研究,研究终点B型颈动脉超声入组基线检查(2份报告)，随访期间1.5-2年（1份报告)，研究结束(2份报告) 主要终点： 平均最大内膜中层厚度对时间的斜率 单个最大内膜中层厚度 随访时间：超过4年,雷米普利-SECURE研究,雷米普利有效延缓动脉粥样硬化进展,SECURE研究-血压的影响,雷米普利-SECURE研究,通过B型颈动脉超声检查，证实雷米普利能够有效延缓动脉粥样硬化的进展 雷米普利延缓动脉粥样硬化进展的作用是剂量相关的，10mg每天雷米普利带来显著疗效 雷米普利对于动脉粥样硬化的延缓作用是独立于降压作用之外 Vitamin E 每天400 IU未被证实能够有效对抗动脉粥样硬化的作用 在SECURE亚组中得到证实的延缓动脉粥样硬化的作用是同HOPE研究的临床结果相一致的,Thanks,
