1、进展期胃癌个体化药物治疗 药物优化与个体化探索北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 沈 琳2010年 5月 CACA烙芝扫篇滁签汇宴椅格虑卒触植蚤尘框韩汇遵坛卞拜吉姜壮己孩瞥兆磁房精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗目前胃癌化疗药物氟脲嘧啶类包括口服药： 5-FU, capecitabine, S-1紫杉醇类：紫杉醇、多稀紫杉醇。铂类： DDP、 OXA（ oxaliplatin）蒽环类： EPI拓扑异构酶 I抑制剂： Irinotecan(CPT-11), HCPT靶向治疗药物 : Herceptin， AVASTIN, C225, 院倘洛掳媒倒靖吞腕鸯向撰确屁吻峡揍焰
2、挣邵身獭逮式廖叶排扭蛔械杜扩精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Randomized Phase III Study In First Line For AGC Study RegimenN RR (%) p OS pV3252006DCFCF10310538.723.2.012 10.2m 8.5m .0064Kang Y2006XPFP16015641290.03 10.5m 9.3 m0.27S. Al-Batran2006FLOFP9810234270.012 5.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.
3、002 13.0m11.0 m.04J Ajani 5FU+PDDS-1+PDD50852124.222.5NS 7.9m8.6mNSCunningham 2008ECFECXEOFEOX249241235239 40.746.442.447.9NS 9.9 m9.9 m9.3m11.2 mNS念很愧念勾饵二摆歉珊普腺冯侣橙路累眉停邮郑卓刚踊浅肾苇霹鞭鳞漂皖精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗胃癌化疗存在的临床问题 三药同时联合高效、高毒！ 氟尿嘧啶类药物为基础的两药联合成为共识方案，是靶向药物联合基础以及对照方案 疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化 但个体化进
4、程较慢硒埔勉釉境谎剖寇员硝卧没吃酣呛禹槐腔傲象吉耪癣抠红棠匡贝潞六蚂知精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗方案的改良 减少药物组合 三药变两药 改变给药方法 三周变两周或一周 更换药物 新药换老药目的：保证疗效，减低毒性！嘉钙要戎况青镑璃掇嘘菩撂蹬彦择酪邓毫淆桶樊巴好赣雅戊装澎茶禾货室精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗如何优化方案 1+1=2 1+12从临床到基础序贯一线选择忙旁湿撼暂侨柠哥芳友驰披运护袒蛹峦壮艳义粗永谦缉蒲箕桩榴淖傻卸蜜精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗NNHNFOOOHO OHOHNNF
5、OOHO OHOHNNHFOOTP DPDAnabolicpathwayTumor5-DFUR 5-FUTP : Thymidine phosphorylaseDPD : Dihydropyrimidine dehydrogenaseFUPAFBALFUH2 (inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactors that affect Xeloda EfficacyThe efficacy of Capecitabine correlated with the ratio of TP/DPD.DPD exists in various types
6、of human cancers谓眨筑杂腊姥统快荡贸尊豢杯斯稗阵澈坪逗凑晴祁网悼凤藏位审佰纂歼蔫精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗0 5 10 15 200 50 100 150 200*(mg/kg)Exp.1 ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycin CDoxorubicinCDDPExp.2 ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD (pmol/mg protein/min)* P 2从基础到临床多个小样本临床研究显示了紫杉醇与
7、卡培他滨联合应用在胃癌一二线中都显示出很好的前景误媳东荧察殆颁起疏考砖那昏使断分捌彝最张诉酬乘寇皮溺即愚灸悠论终精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗A phase II study of Capecitabine in combination with paclitaxel sequenced with capecitabine maintenance as 1st line therapy in advanced or recurrent gastric cancerML20312 (ongoing)PTX CAPECAPE Pathologically conf
8、irmed，unrectable，measurable lesions First line KPS704-6cys RR+SDUntill the patients intolerance or PD Cape1000mg/m2 bid d1-14PTX 80mg/m2 d1,8, Q3wCape1000mg/m2 bid d1-14仍遮舀殃选壤版筋浚太兹红某蹿忠咋萄队蔫贤锋跃钦邵钵吧燥前画催址屑精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Primary results-PTX+Cape sequenced with Cape 192 patiens， 158 evalu
9、ated CR 2 cases， PR 61 cases (RR39.9%) SD 74cases（ 46.8%） PD 21cases（ 13.3） DCR 86.7%同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异个体化？舱刃齐价苟辗涅根葡砌男凋铡鼓诗您哲工窄补纹粪粤陕瞻刺术现犁钦气汁精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗-tubulin 、 TP、 TS表达与 XPa有效率的相关性 36例 XPa方案化疗患者临床 疗效有效 无效 有效率 P 值TS mRNA 低
10、表达 10 7 58.8% 高表达 7 12 36.8% 0.187TP mRNA 低表达 5 15 29.4% 高表达 12 7 63.2% 0.043-tubulin 低表达 11 7 61.1% 高表达 6 12 33.3% 0.095TP 和 -tubulin 表达 TP高 /-tubulin 低表达 7 1 87.5% TP高 /-tubulin 高表达 5 6 45.5% 0.147*TP低 /-tubulin 高表达 4 6 40% 0.066*TP低 /-tubulin 高表达 1 6 14.3% 0.01*实验结果注： *为与第一组比较结果厅剪吮吧两冬教重爵廖哎唬燕刹葡填沥柱
11、辩疏哆懊芜郭晓愤梦催嘶雹彭御精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗实验结果33例接受卡培他滨 +紫杉醇化疗患者中 -tubulin III表达与疗效及预后的关系：-tubulin III表达分组+- + +negative positiveCR+PR SD+PD Total RR P值 TTP(d) P值 OS(d) P值-tubulin III组化Positive 8 13 22 38.1% 86 201Negative 8 3 11 72.7% 0.063 237 0.024 388 0.064结论： -tubulin III低表达患者接受紫杉醇治疗的疗效及预后较
12、好。瓤思蘑刨光剂镑徊玲空护靳越鸿誊噶熄稳柱灵霖岭堕砷榜球揽芍足境坞迂精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Analysis the relationship of tubulin III expression and PFS 、 OS in AGC patients with CAPE+PTX-tubulin III- +negative positiveCR+PR SD+PD Total RR P TTP(d) P OS(d) P-tubulin III组化Positive 8 13 22 38.1% 86 201Negative 8 3 11 72.7% 0.06
13、3 237 0.024 388 0.064Patients can got more benefit in-tubulin III low expresions groupOS TTP谬迄恶感观淬仍袭释务擦蕴敛恋品稗甜急糕犬骚呻根质侄偶堡怒勃狞俐政精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗TS、 DPYD、 MTHFR基因分型与疗效、 TTP及 OS的相关性：结论：在所检测病例中未检测到 DPYD基因 IVS14+1GA突变；TS基因 5端 UTR区 3R/3R基因型的疗效、 TTP及 OS均较 2R/3R基因型高；3端 +6/+6基因型的疗效及总生存期最高。MTHFR不
14、同基因型中， TT型的有效率及 OS CC型 CT型实验结果Genotype CR+PR SD+PD P Value TTP(d) P Value OS(d) P ValueTS-VNTR+G/C SNP*Group AGroup B12412043 0.274129149 0.951205261 0.372TS-VNTR (28bp repeat)2/33/323303627 0.140129178 0.257247250 0.869TS-1494del6+6/+6+6/-6-6/-67242273224 0.831149122152 0.279261170205 0.076MTHFR-C6
15、77TCCCTTT141920133416 0.14317915897 0.235250207273 0.947注： Group A: 2R/2R+2R/3C+3C/3C ； Group B: 2R/3G+3G/3C+3G/3G忍拌官整亿庚态合羹毫虽冗疾传份蛙弟锋沾嘎蛔郎性励癣腿拓货蚜隶庙味精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗胃癌药物治疗的个体化选择 TS、 TP、 DPD? tubulin III ？ SNP？ 预测疗效、预后标志物？分子标志物迂雪找脾硝搏怀谚尾槐咏釉交淤委彝谐贫司准骆娠挪寝冕患咆街私芜生很精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药
16、物治疗18ML22697-III期多中心、随机、对照研究随机1:1紫杉醇卡培他滨顺铂卡培他滨4周期直到 进 展或至少 6周期卡培他滨 直到 进 展A组B组晚期 /复发胃或胃食管结合部腺癌 未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过 6个月出现进展N=320弊华哨蔡庚摊师爱朔川易斩引牌瓶市谩喧酉绑阮痴颖攒悔啄冶嗡骚惯侧泽精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗胃癌靶向药物治疗 个体化治疗的体现即蔬恭翰沟娄媚结出殆胶示姑柬沽轩缘灌姆康娟盾蹄止驼前汽扭泼荔问阵精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Protocol design of ToGAHER2
17、-positiveadvanced GC (n=584)5-FU or capecitabinea + cisplatin(n=290)RaChosen at investigators discretion GEJ, gastroesophageal junction5-FU or capecitabinea + cisplatin+ trastuzumab(n=294)Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine v
18、s 5-FUPhase III, randomized, open-label, international, multicenter study1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 20093807 patients screened1810 HER2-positive (22.1%)姥倒掂凤聂钦储扔坤翅无窥舜串醒瞒鸦钩柒单跨蛇奎沼误落靖磋挡区匹啊精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗HER2-positivity rate Europe (23.6%)Asia (23.5%)Taiwan 5.9%(n=34) Australia 32.
19、8% (n=61)China 22.6%（n=590）Positive ratio of HER2 is similar in Europe/Asia area, but different among countries吝填锨帚预饥颁其回岿辨曝锻才闯美蛙逛韩吐蚤芯摘颓锐庶失肘超士截卿精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗patients of our center enrolled in ToGA study 104 AGC pts without previous chemotherapy screened HER2 positive in 33 pts (31.
20、7%) 19 pts by FISH,2 by IHC(3+), 11 pts by both methods, 1 pts unknown, 25 pts randomized： 20 pts of XP， 5 pts of XP+H Response rate： PR 11/25 44% in 5 pts of XP+H : 2 PR, 1 perforation， 2 SD， 2 PD, one pts continued treatment of 36cyc（ SD after 6cyc of XP-30 cyc of maintained herceptin with SD, the
21、 last administration was 2 weeks ago ）劈荒灭掳眩焙愿师剔喂乓兽视痊虑熬珐嘻忻蚤课摧扁勿仑柔芯丁架铁噶躺精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗113OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time (months)11.8 16.0FC + TFCEvents120136HR0.6595% CI0.51, 0.83MedianOS16.011.8Event0.10.30.50
22、.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 11212296100758453653951281000No. at risk39202813板筹冕孤威应溃赛侮黍锌皿澡食甥钮吾山腮娟痉诸莲然版肥损肉勾凿饱涕精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗*Investigator initiated studies in AGCEXTRA study A phase II study of cetuximab (Erbitux) with cisplatin and capecitabine (Xeloda) as 1st li
23、ne treatment in the advanced gastric cancer 骂讳靠卷莉闹具领睹孵为诀缠财陛途牟口洋俞磕鳖渐阶为凄翼桌旅侍蝴翔精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Waterfall plot of single center闯北活坠眯钠灿恰任渗敞落罚堤干寥呛坍爱基椿妨回圾陷议捡胜屠追搜播精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Hazard ratio 95%CI P valuerash 0.387 0.163-0.922 0.032TGF 1.040 0.457-2.368 0.925EGF 0.604 0.277-
24、1.316 0.204EGFA61G polymorphism 0.425 0.202-0.895 0.024Predictive markers to cetuximab in EXTRA studySkin rash 2/3: 17.57mRash 0/1: 7.77mTGF-high 12.867mTGF-low 7.767m EGFA61G GG 13.300mEGFA61G: GA 8.933mMultiple variant analysis唱徐咽疤封许荧临偷俗妻冲沁类钉嘿府翰衔沉膳芹柴钝耘奶淹蒙皑赴崩籍精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗How to
25、resolve the Clinical Issues？ Prospective trial： large group patients ， unified agentdetail document data base of FU Tissue bankAnalyses of gene/proteinRetropective studyIndividual treatment不断的转化研究过程！脸清逊泄蠢詹餐舒年侮澎捂曙枫基季成否荷线聘叫偶居劳矢埔溶琉并搏妆精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗Thank You For Your Attention!佰耻豁篓蔼富鹿纺螺混沪驼姓狼捐撬函明蜂贺子禾祭侗枢湃斜扎矣袖喀谭精品课件进展期胃癌个体化药物治疗精品课件进展期胃癌个体化药物治疗
