1、高血压药物联合治疗 理念与证据首都医科大学附属北京安贞医院 刘晓惠,2000全球死亡: Impact of Hypertension and Other Health Risk Factors,Attributable mortality in millions (total: 55,861,000),发展中国家 Developing region 发达国家 Developed region,0,8,7,6,5,4,3,2,1,高血压,吸烟,高胆固醇l,Unsafe sex,High BMI,Physical inactivity,Alcohol,Underweight,Ezzati et a
2、l. Lancet 2002;360:134760,我国城市居民主要疾病死亡率变化,1/10万人,国人对高血压病的认知状况,心脑血管病占我国城市人口死亡因素41%，北京达51%。 目前我国有脑卒中患者600万，其中75%不同程度丧失劳动力，40%重度致残；每年有150万人新发脑卒中。,治疗率低的原因？,患者：知晓率低、不认识危害及治疗误区 医生： 不同层次水平一认识不足不遵循治疗原则一不规范不个体化用药一随意性频繁换药一顺从性低,高血压治疗原则,长期服药 规律服药 大多数患者需联合用药 个体化用药 选用长效药物、服用方便,Average no. of antihypertensive medi
3、cations,1,2,3,4,为血压达标,需要多种降压药联合治疗,Trial (SBP achieved),Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806,ASCOT-BPLA (136.9 mmHg),ALLHAT (138 mmHg),IDNT (138 mmHg),RENAAL (141 mmHg),UKPDS (144 mmHg),ABCD (132 mmHg),MDRD (132 mmHg),HO
4、T (138 mmHg),AASK (128 mmHg),ACCOMPLISH* (132 mmHg),Initial 2-drug combination therapy,*Interim 6-month data,2010年中国高血压指南 常用降压药的种类,钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 利尿药 受体阻滞剂 低剂量复方制剂 以上5类降压药及固定低剂量复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的选择药物。,抗高血压药物的作用部位和机制,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容量
5、,高血压,外周阻力增加,利尿剂,阻滞剂,CCB,ACEI,ARB,阻滞剂,主要降压药物的适应症,利尿剂,机制： 减少细胞外容量，降低外周血管阻力 适用于： 老年人收缩期高血压 伴有心力衰竭的高血压 不良反应： 痛风、血糖血脂代谢紊乱双氢克尿噻、螺内酯、武都力、寿比山等,阻滞剂,机制： 降低交感神经活性 适用于： 心率快的（中青年）、伴有冠心病的高血压、高血压伴心衰 不良反应： 停药反跳 影响糖脂代谢倍他乐克、康欣、博苏等,钙拮抗剂,机制： 阻滞钙进入细胞内，抑制血管平滑肌收缩，血管舒张，心肌收缩力下降 适用于： 老年人收缩期高血压，伴有肾功能不全的高血压 不良反应： 水肿络活喜、拜新同、波依定
6、、欣然等,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),机制： 使血管紧张素生成减少，血管扩张 适用于： 伴有靶器官损害的高血压和糖尿病高血压 不良反应： 禁用于妊娠患者 禁用于肾动脉狭窄的患者 10%-20%病人干咳 雅施达、雷米普利、依苏等,血管紧张素受体阻滞剂(ARB),机制： 阻滞血管紧张素受体 适用于： 伴有靶器官损害的高血压和糖尿病高血压 不良反应： 禁忌症同上，咳嗽少科素亚、代文、安博伟等,指南推荐的药物联合,ESC/ESH 2003 GUIDELINE,ESC/ESH 2007 GUIDELINE,实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。,实线代表推
7、荐的组合,临床试验结果支持的降压药组合,钙拮抗剂和ACEI或ARB 利尿剂和ACEI或ARB 钙拮抗剂 (二氢吡啶)和受体阻滞剂 钙拮抗剂和利尿剂 利尿剂和受体阻滞剂（糖脂代谢异常者慎用） 受体阻滞剂和受体阻滞剂（ 受体阻滞剂可能增加心衰）；,高血压药物联合治疗的原则,有效的、 24小时平稳降压 合理联合、兼顾合并症 最大程度的降低心血管事件 副作用少，服用方便,CCB氨氯地平联合降压治疗 主要临床试验,ASCOT研究背景,高血压是发展中国家中最重要的可预防性过早死亡病因。 先前采用利尿剂或-阻滞剂的临床试验显示，传统降压治疗可显著减少CHD事件，但其受益未达到基于前瞻性观察数据的预期结果。
8、新型降压药物如CCB和ACEI很可能比以利尿剂或-阻滞剂为基础治疗方案更为有效，但是缺少具体联合治疗方案方面的数据。 ASCOT研究是近年来欧洲最大规模的前瞻性、随机、双盲、国际多中心临床研究,研究目的及设计,研究目的 评估阿替洛尔+噻嗪类利尿剂与氨氯地平+培哚普利联合方案对非-致死性心肌梗死和致死性CHD的影响 研究设计 一项多中心前瞻性随机对照试验(平均随访时间：5.5年) 研究入选19,257例伴有至少3项心血管危险因素的高血压患者 患者纳入标准：年龄4079岁，未治疗高血压（收缩压160 mm Hg 或舒张压100 mm Hg，或两者兼有）或治疗后高血压（收缩压 140 mm Hg，舒
9、张压90 mm Hg，或两者兼有） 患者随机接受氨氯地平510 mg + 培哚普利48 mg 治疗(n=9639)或阿替洛尔50100 mg + 苄氟噻嗪1. 252.5 mg 治疗(n=9618),研究终点,主要终点 非-致死性心肌梗死(包括无症状性心肌梗死)和致死性CHD复合事件 次要终点 非-致死性心肌梗死（不包括无症状性心肌梗死） 致死性CHD； 总冠状动脉事件； 总心血管事件； 全因死亡率(11%) 心血管死亡率 及致死性和非-致死性脑卒中,与阿替洛尔+ 苄氟噻嗪相比， 培哚普利+氨氯地平降压更强效,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366
10、:895-906.,-1.6mmHg,-1.8mmHg,氨氯地平血压控制不佳 加用培哚普利 显著降压达17.3mmHg,较基线血压下降值(mmHg),氨氯地平5-10mg,氨氯地平5-10mg+培哚普利8mg,进一步降低 17.3mmHg,Poulter N. 2008 ISH-ESH Congress.,血压差(mmHg),培哚普利联合氨氯地平不仅能降低外周动脉压 更显著降低中心动脉压及脉压差,中心动脉收缩压,中心动脉脉压差,氨氯地平+ 培哚普利Vs.阿替洛尔+ 苄氟噻嗪,氨氯地平+ 培哚普利Vs.阿替洛尔+ 苄氟噻嗪,P0.0001,培哚普利联合氨氯地平全面降低 心血管事件发生风险,(氨氯
11、地平+/-培哚普利Vs. 阿替洛尔+/-苄氟噻嗪),*P0.05,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗 和冠心病死亡,心血管 死亡,总死亡,总冠脉事件,致死/ 非致死性 卒中,总心血管 事件和 介入,新发 糖尿病,肾损害,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,降低百分比(%),不良反应发生率(%),脉缓,胸痛,腹泻,眩晕,呼吸困难,性功能障碍,疲劳,嗜睡,与阿替洛尔+ 苄氟噻嗪相比， 培哚普利+氨氯地平安全性更高,氨氯地平+ 培哚普利(n=9369),阿替洛尔+ 苄氟噻
12、嗪(n=9618),Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,ASCOT给我们的启示,培哚普利+氨氯地平是优化的降压治疗方案 培哚普利+氨氯地平可以强效、平稳、持久降压 培哚普利+氨氯地平显著降低患者全因死亡率及心血管事件风险,？,ACEI/CCB协同作用于交感神经系统和RAS系统,ACEI同时扩张动脉和静脉减少外周性水肿肾脏：同时扩张入球和出球小动脉 具有心衰和肾保护的循证医学证据,CCB主要扩张动脉毛细血管阻力增加，外周性水肿常见肾脏：主要扩张入球小动脉具有减少心肌缺血的循证医学证据,扩张血管,动脉 + 静脉,协同降压作用,动脉
13、,反馈性激活 SNS RAS,抑制 RAS 抑制 SNS,Chobanian AV, et al. JAMA 2003;289.,CCB 舒张动脉,静脉保持收缩状态,ACEI 同时舒张动脉和静脉,CCB单药治疗,CCB+ACEI联合治疗,毛细血管网压力增高，体液渗透入周围组织,减少CCB引起的外周水肿,Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:9789,培哚普利联合氨氯地平显著减少外周水肿的的发生,半衰期(h),半衰期(h),Lpez-Sendn J, et al. European Heart Journal (2004) 25, 14541470. Ph
14、ysicians desk reference. 2001. Norvasc USPI. Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI. Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8.,培哚普利与氨氯地平具有更长的半衰期 更持久降压,ASCOT及各亚组研究临床意义,ACCOMPLISH: 研究设计,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).,14 D
15、ays,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,Screening,Amlodipine 5 mg + benazepril 20 mg,Randomization,Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg + benazepril 40 mg,Amlodipine 10 + benazepril 40
16、 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,重要终点的分析,复合CV 死亡率/发病率 CV 死亡率 非致死性心梗 非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 心脏复苏后猝死,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-trea
17、t population),Risk Ratio (95%),Favors CCB / ACEI,Favors ACEI / HCTZ,0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17),中期 数据 Mar 08,CHIEF 血压控制率 两组8周时的双期血压控制率均超过70%（未加其他药），治疗3年血压控制率均超过85%,Control rate,weeks,80%70%,,CCB+替米沙坦,CCB+利尿剂,TO
18、：2008/7/15,CHIEF 研究血压下降趋势图 两组8周时平均血压即已降到133/80mmHg（BP change）,A+T,A+D,TO：2008/7/15,SBP （mmHg）,DBP (mmHg),三项CCB联合试验治疗组用药比较,试验 氨氯地平 联合药 治疗后血压ASCOT 510mg 培哚普利 48mg 136/77 ACCOMPLISH 510mg 贝那普利 2040mg 130/73 CHIEF 2.55mg 替米沙坦 40-80mg 130/80 对象： 高血压伴心血管危险因素 方法：随机对照试验方法 样本： 10000 例 终点：心血管事件 随访: 45 年,玄宁：无绝
19、对禁忌症,Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187,38,玄宁：无药物相互作用,玄宁说明书 拜新同说明书 非洛地平说明书,39,2007年,2009年,ESC高血压防治指南,ESH高血压指南再评价,ESC Committee for Practice Guidelines, European Heart Journal (2007) 28, 14621536. Giuseppe Mancia, Stephane Laurent, Enrico Agabiti-Rosei, et al. Journal of Hypertension 2009, 27:
20、21212158.,+,+,+,利尿剂,ARB,CCB,受体阻滞剂,受体阻滞剂,ACE抑制剂,经过循证医学验证，适合临床使用的药物联合方式主要有：,利尿剂,/ARB,CCB,利尿剂,CCB,2009 ESH高血压指南再评价:优选联合方案,ACEI,确诊高血压,单药治疗 血压160/100mmHg; 或低危患者,联合治疗 血压160/100mmHg; 或高于目标血压20/10mmHg的高危患者,C A D B,C+A+D C+A+B A+D+,F C+A A+D C+B C+D,C+A A+D C+D C+B F,C+D+A C+A+B A+D+,可再加其他降压药，如可乐定等,第一步,第三步,第
21、二步,A:ACEI或ARB B: 受体阻滞剂 C:二氢吡啶类钙通道阻滞剂 D:噻嗪类利尿剂 ：受体阻滞剂 F:低剂量固定复方制剂,降压治疗流程：CCB/ACEI贯穿始终,CCB联合治疗的基石,注：D-CCB：二氢吡啶类CCB,特殊人群高血压的药物治疗高血压合并冠心病老年单纯收缩期高血压,交感激活对心血管系统的影响,中国医师协会等.心脑血管病防治.2008,8(3):147-150.,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,高血压患者的24小时血压变化模式,中午,3PM,6PM,9PM,午夜,3AM,6AM,9AM,0,30,60,90,120,15
22、0,180,210,240,诊室血压,晨峰血压,夜间血压,杓型,日间血压,自测血压,Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74,在24 h内，血压变异程度最大的时间段是在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时，血压从相对较低的水平在短时间内迅速上升到较高的水平，甚至达到一天内最高的水平,Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A.,切应力,斑块破裂,动脉血拴,清晨高凝状态,心血管事件,心率增加,血压升高,血压晨峰现象,儿茶酚胺峰,晨峰现象引发心血管事件,高血压病合并冠心病已患冠心病、心力衰竭等者应以受
23、体阻滞剂作为首选降压药所有指南均为I类推荐、A级证据 降低血压 抗心肌缺血 降低猝死 降低心源性死亡, 冠心病 心绞痛 （ ESH/ESC2007、AHA2007 、CHEP2009） UA/NSTEMI （ESH/ESC2007、AHA 2007- 1- 选择性） 心肌梗死 （ESH/ESC2007、AHA 2007- 1- 选择性） CAD二级预防 （ACC/AHA 2006 update ） 慢性心力衰竭（ACC/AHA 2005、ESC 2008、中国2007） 室上性和室性心律失常（快速性）（ESH/ESC 2007 ） 猝死 ( ESC 2004 ) 糖尿病 （ ACC/AHA 2
24、006 update IIa）,-阻滞剂与高血压病二级预防 (全部 I 类推荐、A 级证据 ）,49,老年单纯收缩期高血压（ISH）,年龄标准：65岁 血压标准：SBP140mmHg DBP 90mmHg,2010年中国高血压防治指南,50,51,52,ISH发病机理,53,ISH 的危害： 收缩压越高， 脑卒中和冠心病的危险性越大,多种危险因素干预试验（MRIFT） N347,978男性,Neaton et al ,in: Laragh et al (eds). Hypertension:Pathophysiology, Diagnosis and Management 2 ed . NY:
25、 Raaven,1995: 127,54,ISH 的危害： 收缩压与冠心病的关系最为密切,Neaton JD, Wentworth D. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.,DBP (mm Hg),MRFIT: 收缩压和舒张压对年龄校正的冠心病死亡率的影响,55,降低收缩压，减少心血管死亡,56,治疗ISH的临床益处,研究,药物,脑卒中,冠心病,总死亡率,SHEP,氯噻酮,-36,-27,-13 (n.s.),(n=4736),阿替洛尔,Syst-Eur,尼群地平,-42,-30 (n.s.),-22 (n.s.),(n=4695),依那普利,氢氯噻嗪(HCTZ)
26、,Syst-China,尼群地平,-38,+6 (n.s.),-39,(n=2394),卡托普利 氢氯噻嗪(HCTZ),事件降低 %,SHEP, JAMA 1991; Syst-Eur, Lancet 1997; Syst-China, J Hypertens 1998,优先推荐 一般推荐 不常规推荐D-CCB+ARB 利尿剂+阻滞剂 ACEI+阻滞剂 D-CCB+ACEI 阻滞剂+阻滞剂 ARB+阻滞 ARB+噻嗪利尿剂 D-CCB+保钾利尿剂 ACEI+ARB ACEI+噻嗪利尿剂 利尿剂+保钾利尿剂 中枢作用药+阻滞剂 D-CCB+噻嗪利尿剂 D-CCB+阻滞剂 D-CCB：二氢吡啶类钙
27、通道阻滞剂； ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂； ARB：血管紧张素受体拮抗剂。,2010年美国高血压学会(ASH) 高血压联合治疗推荐,A.H. Gradman et al. Journal of the American Society of Hypertension 4(1) (2010) 4250,老年单纯收缩期高血压治疗原则,缓慢、平稳降压 小剂量开始 兼顾全身疾病和肝、肾功能 注意血压的波动 服长效药，方便并能增加依从性 效价比一长期服药,2009年基层版中国高血压指南 表7 基层小剂量两种药联合方案（范例）,价格低廉药物的组合方案 价格中上药物的组合方案 C+D方案： 尼群地平+
28、氢氯噻嗪；硝苯地平+氢氯噻嗪 氨氯地平+复方阿米洛利；非洛地平+氢氯噻嗪；A+C或 卡托普利+尼群地平；尼群地平+依那普利； 氨氯地平+替米沙坦； 氨氯地平+培哚普利； C+A方案： 硝苯地平+卡托普利；依那普利+硝苯地平； 非洛地平+卡托普利； 贝那普利+氨氯地平； 拉西地平+依那普利； 缬沙坦+氨氯地平； 左旋氨氯地平+氯沙坦；氨氯地平+依那普利；C+B方案： 尼群地平+阿替洛尔；硝苯地平+美托洛尔 氨氯地平+比索洛尔； 非洛地平+美托洛尔；A+D或 吲达帕胺+卡托普利；卡托普利+氢氯噻嗪 氯沙坦+氢氯噻嗪； 贝那普利+氢氯噻嗪 D+A方案： 缬沙坦+氢氯噻嗪； 厄贝沙坦+氢氯噻嗪 吲达帕
29、胺+依那普利 吲达帕胺+替米沙坦；注： A：ACEI或ARB；B：小剂量阻滞剂；C：钙拮抗剂（二氢吡啶类）；D：小剂量利尿剂； ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂； 此表7仅为范例，其它合理组合方案仍可使用。,高血压患者：更易合并多种心血管危险因素,2009年CONSIDER研究,危险因素包括：吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、肥胖、缺乏体力活动,CMCS data CONSIDER data,1992年CMCS研究,心血管危险因素协同促进动脉粥样硬化,AJHOctober 2002VOL. 15, NO. 10, PART 2,ET-1 ,肥胖,氧化应激,血脂异常,组
30、织缺血/缺氧,高血压,糖尿病,吸烟,NO,组织型ACE,其他介质,内皮功能障碍,血栓形成,炎症反应,血管收缩,血管重塑,斑块破裂,PAI-1,VCAM-1;ICAM-1,心绞痛 心肌梗死 心衰,血管收缩因子,生长因子,MMPs,Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354373,高血压通过多种途径促动脉粥样硬化,高 血 压,血流动力学改变 (剪切力 ),氧化应激,炎症介质,内皮功能障碍,LDL氧化,动脉粥样硬化,oxLDL沉积,SMC增殖迁移,危险因素同时存在，心血管事件风险倍增,Kannel WB. AJH 2000;13:3S10S,10年发生心血管
31、事件风险(%),0,6,12,18,24,30,36,42,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病,主要终点事件累积发生率 (%),降压药阿托伐他汀,降压药安慰剂,高血压患者：降压基础上联合他汀， 进一步显著降低冠心病事件36%,降压基础上加阿托伐他汀，因心血管获益显著，研究提前2年余结束。,P=0.0005,3.0,1.9,高血压药物联合治疗,最大程度的降低血压和心血管事件 联合治疗方案依据循证医学的证据 作用互补，可以抵消副作用 注重高血压合并多种心血管危险因素，高血压是一种临床综合症，全面控制危险因素，最大程度的改善高血压患者的预后,谢谢！,
