1、肺结核病 Pulmonary Tuberculosis,牟向东北京大学第一医院呼吸内科,Definition,肺结核病（ Pulmonary tuberculosis ）是结核分枝杆菌引起的慢性感染性肺部疾病 人体除牙齿、头发、指甲不患结核病外，其他部位都可能患结核病 结核菌主要侵犯肺脏，肺结核占各器官结核病总数的80-90%,结核病的历史,结核病是一种古老的疾病，300万年前就存在 马王堆汉墓出土的女尸，距今2000多年，其肺内即有结核病灶 是人类的灾难之一，由单一致病菌引起死亡最多的疾病 史称 痨病和“白色瘟疫”,Etiology,结核分枝杆菌（Mycobacteriun tubercul
2、osis ，TB ）：简称结核杆菌/结核菌 1882年由Koch发现，荣获1905年诺贝尔医学奖,结核分枝杆菌,细长而略弯曲，两端微钝，大小约40.4um ，呈单个或分枝状排列，无荚膜、无鞭毛、无芽胞，液体培养基内具有分枝生长的倾向 革兰染色呈弱阳性，经碱性品红加热染成红色后不被酸性乙醇脱色，因此又称为抗酸杆菌（AFB） 结核杆菌无内毒素，也不产生外毒素，其致病作用主要靠菌体成份，特别是胞壁中所含的大量脂质 脂质含量与结核杆菌的毒力正相关，含量愈高毒力愈强,全球结核病疫情,WHO于1995年宣布“全球结核病紧急状态” 目前全球1/3（约20亿）已经感染了结核菌 现有结核病人2000万，每1秒钟
3、就会产生一位新的感染者 每年新发病例800-1000万，每年死于结核病300万 其中90%结核病病人在发展中国家,中国结核病疫情,2000年调查：我国现有结核菌感染者5.5亿人，结核病患者450万人，其中 传染性肺结核病患者200万人 耐药病人高达27.8% 每年因患结核病死亡的人数达到13万人 如不能有效控制，今后十年我国将新增结核病患者20003000万人,流行环节,传染源： 传染性肺结核病人、带菌牛乳 传播途径： 飞沫传播（1-5um）、随地吐痰、消化道、接触、胎盘 易感人群： 生活贫困、居住拥挤、营养不良、工作劳累 基础病：糖尿病、矽肺、胃大部切除、麻疹等 免疫抑制宿主：AIDS、应用
4、激素/免疫抑制剂者,人体感染结核菌后是否一定会发病?,结核菌的毒力和数量（5个） 身体免疫力（AM杀菌能力） 婴幼儿 老年人 青春后期及成人早期：女性,疫情恶化的原因,政府重视不够 政府投入过少 经济落后、生活贫困 人口增多、流动增大 HIV感染/艾滋病流行 多耐药结核病增多 临床重视不够,发病机制,起始期：巨噬细胞 清除 细胞内增殖 反应期： T细胞 细胞免疫（CMI） 迟发过敏反应（DTH） 共生期： 干酪样坏死 纤维包裹 细胞外增殖和传播期： 液化、空洞,给健康豚鼠注射结核菌后2-3周： 局部炎症、溃疡形成，淋巴结肿大 全身播散死亡 结核菌素试验阴性 预先给豚鼠注射弱毒或少量结核菌，6-
5、12周后再接种有毒结核菌： 2-3天后局部剧烈炎症反应、溃疡形成但渐愈合 不发生淋巴结肿大、全身播散及死亡,科赫现象,渗出型病变 组织充血水肿、炎细胞浸润、纤维蛋白渗出 增生型病变 结核结节、结核性肉芽肿 干酪样坏死 纤维包裹、干酪样病灶、空洞、结核球 上述3种基本病理改变可以互相转化 一种为主、交错存在 非特异性组织反应,病理改变,结核肉芽肿,抗酸染色,干酪样坏死 （caseating necrosis）,临床表现,全身症状 呼吸道症状 结核超敏症候群,全身症状,发热： 长期低热、午后或傍晚开始、次晨降至正常 病灶急剧进展可出现高热，呈稽留热或弛张热 高热者一般情况尚好，有别于败血症极度衰弱
6、和萎靡 可畏寒、少寒战 食欲不振、疲乏、无力、盗汗、体重下降等 易激惹，心悸、面颊潮红 女性病人可有月经不调、闭经 儿童：发育迟缓,年轻的女性肺结核有种病态美：体形瘦削，弱不禁风，面色潮红，艳若桃花 其实这是 “结核中毒症状”,呼吸道症状,咳嗽、咳痰 多为干咳或少量粘痰 空洞形成痰量增多，继发感染则出现脓痰 支气管内膜结核刺激性干咳伴局限性哮鸣 咯血 结核性炎症：少量咯血 小血管损伤：中-大量咯血 空洞壁的动脉瘤破裂：大量咯血 胸痛 神经反射：隐痛、放射痛 胸膜受累：吸气性疼痛、咳嗽性疼痛 呼吸肌：咳嗽性疼痛 呼吸困难 重度毒血症状、高热 广泛肺组织破坏、胸膜增厚、肺气肿、肺心病、支气管狭窄,
7、结核超敏征候群,疱疹性角膜炎、结膜炎 结节性红斑 结核超敏性关节炎 PPD皮肤反应阳性或强阳性 提示机体内可能有活动性肺结核存在,体 征,患处湿啰音 局限性哮鸣音 支气管呼吸音或支气管肺泡呼吸音 肺外结核：相应体征,中国结核病分类（1998年）,原发性肺结核（I型） 为原发结核感染所致的临床病症。包括原发综合征及胸内淋巴结结核 血行播散性肺结核（II型） 包括急性（粟粒型）及亚急性、慢性血行播散性肺结核继发性肺结核（III型） 是肺结核中的一个主要类型，包括浸润性、纤维空洞及干酪性肺炎等结核性胸膜炎（IV型） 包括结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸 其他肺外结核（V型） 按部位及
8、脏器命名，如：骨关节结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核,原发性肺结核,初次感染即发病的肺结核，又称初染结核 典型病变：原发灶、淋巴管、淋巴结病变 早期菌血症，支气管淋巴结核 原发灶：通气良好的上叶下部和下叶上部 4-6周免疫力形成，病变消退，仅遗留钙化灶，90%自愈 可发展为干酪样肺炎和血行播散型肺结核,发病机制,吸入结核菌,结核菌局部繁殖 局部病灶形成,AM吞噬结核菌 AM内繁殖,经淋巴管运送,肺门,纵隔淋巴结,原发综合征 原发灶、淋巴管、淋巴结病变,肺原发病灶：肺内模糊片状影 淋巴管炎：条索状影 淋巴腺炎：肺门淋巴结肿大,原发综合征,血行播散型肺结核 （hemo-disseminated
9、pulmonary tuberculosis),结核菌破溃入血，大多伴发原发性肺结核，儿童多见 急性粟粒型肺结核(acute miliary tuberculosis) 常伴有结核性脑膜炎和其他脏器结核 亚急性或慢性血行播散型肺结核 (subacute/chronic disseminated pulmonary tuberculosis),急性粟粒型肺结核 (acute miliary tuberculosis),早期仅见肺野呈毛玻璃样密度增高 典型者 “三均匀” ：病灶大小、密度、分布均匀 可融合成较大病灶 治疗后可吸收,急性粟粒型肺结核,典型者呈“三均匀”状态，病灶大小、密度、分布均匀,
10、急性粟粒型肺结核,典型者呈“三均匀”状态，病灶大小、密度、分布均匀,慢性粟粒型肺结核,“三不均匀”现象 陈旧病灶在上肺，新的活动病灶在中下肺 融合可形成空洞和支气管播散,继发性肺结核,内源性“复燃”学说（endogenous reactivation) 由于初染后体内潜伏病灶中的结核杆菌重新活动和释放而发病 外源性再染学说（exogenous reinfection） 极少数为外源性再感染 成人最常见的类型 分为浸润性肺结核、干酪型肺结核、结核球、慢性纤维空洞型肺结核等,浸润性肺结核,继发性肺结核，是成人中常见类型，表现多样且无特征性，临床经过时好时坏；病变多在肺尖、锁骨下区及下叶背段；渗出病
11、灶为云絮状，增殖病灶为花瓣状,结核空洞,结核空洞：薄壁空洞，其它肺野有播散灶,结核瘤(tuberculoma),球形病灶，直径2-3cm，边界光滑锐利，内有钙化（CT更敏感），周围有子灶,干酪性肺炎,干酪坏死为主的肺叶实变，以右上叶多见 实变内有大小不等的虫蚀样空洞 肺叶体积略缩小；其他肺有播散灶,慢性纤维空洞性肺结核,大量纤维化及多发薄壁空洞 上叶萎缩，肺门上提，下叶血管呈垂柳状 下叶代偿性肺气肿及播散病灶 胸膜肥厚粘连,支气管内膜结核（气管支气管结核）,病原学诊断,痰涂片 结核菌培养 分子生物学检测 结核菌抗原和抗体检测,PPD试验 支气管镜检查 活体检查 诊断性、实验性治疗 ESR、CR
12、P等,痰涂片抗酸染色,5000-10000根/ml，才会出现阳性 连续3次；集菌法； 标本：痰液、诱导痰、BALF、儿童胃液,痰结核菌培养,10-100根/ml，就可阳性 阳性率比涂片高2倍 可进一步鉴定菌种 药敏检测 时间长：4-6周,分子生物学检测,PCR技术 敏感性高、特异性低 酶联免疫斑点杂交（ELISPOT） 单细胞水平检测细胞因子 检测T细胞分泌的-干扰素 敏感性高、特异性高,结核菌素试验（PPD）,PPD5U皮内注射后48-72小时 硬结直径5mm为阳性 20mm或出现水泡、坏死或淋巴管炎者为强阳性,结素试验阳性的意义,城市居民，5IU结素检查，一般阳性反应意义不大 3岁以下强阳
13、性反应者，视为新近感染的活动性肺结核 成人强阳性反应提示活动性肺结核可能,结素试验阴性的意义,无结核菌感染 结核菌感染早期 服用免疫抑制剂 患营养不良、麻疹、百日咳、重症结核及各种危重病人 淋巴细胞免疫系统缺陷 部分老年人 5IU检查（-），1-3周后再5IU，感染者可有助强反应（boosting effect），仍（-），大致可除外结核感染,支气管镜检查,支气管分泌物 支气管刷片 支气管粘膜活检 透壁肺活检（TBLB） 透壁淋巴结针吸活检（TBNA）,肺 结 核 诊 断,痰菌检查为主要依据 X线健康检查是发现早期 肺结核的主要方法 活组织病理、结核菌检查也十分重要,鉴 别 诊 断,肺癌 肺炎
14、 肺脓肿 淋巴瘤 结节病,肺结核诊断的流程图,特殊人群的肺结核,糖尿病合并肺结核 HIV/AIDS与结核病 类固醇性结核病,糖尿病合并肺结核,患病率：3-6倍 起病较急、较重，易被误诊 肺部病变以浸润、渗出、干酪样坏死为主，易于融合并形成空洞 下肺野发生率比一般人群高 治疗效果较差,HIV/AIDS与结核病,播散性结核、肺外结核多见 中下肺野多见，常伴胸腔积液、纵隔淋巴结肿大，空洞少见 PPD皮肤试验阳性率低 抗结核药疗效差且药物副作用发生率高 预后差，1/3病人死于结核病,类固醇性结核病,因有原发病常被误诊 发病隐蔽但发展迅速 肺部病变以浸润性为主，易形成空洞 可引起粟粒性结核病甚至结核性脑
15、膜炎,肺结核的治疗,Pulmonary Tuberculosis,抗 结 核 化 疗,适应症 活动性肺结核 化疗原则 早期、联用、适量、规律、全程,抗结核药物,H,R,Z,S,E,抗结核化疗,菌群假说 A菌群：代谢活跃，繁殖迅速，存在于供氧良好的空洞及渗出病灶内；PH中性，INH和RFP B菌群：巨噬细胞内，生长缓慢；酸性，PZA C菌群：闭合的干酪病灶内，间歇生长；RFP D菌群：完全休眠；药物不起作用 药物杀菌作用 早期杀菌作用：INH作用最强，RFP、SM次之，2个月强化期 灭菌作用：PZA、RFP最强，4-7个月持续期 预防耐药产生作用，INH、RFP最强，EMB、SM次之 杀菌药物和
16、抑菌药物 Cmax/MIC10：杀菌药物，INH、RFP Cmax/MIC10：抑菌药物 INH、RFP、SM、EMB、PZA均可延缓结核菌生长，可间歇用药,初治病例化疗方案,初治涂阳肺结核 2HRZ/4HR 2HRZ/4H3R3 2SHRZ/4H3R3,初治菌阴肺结核 2HRZ/4H3R36HRE,复治菌阳肺结核化疗方案,2SHRZE/1HRZE/5HRE 2SHRZE/6H3R3Z3,耐多药结核病的治疗,耐多药结核病：指标本中分离的结核菌至少耐H、R两种药物，或者指H、R、Z、E、S五种药物中，耐两种或两种以上即为耐多药结核病 治疗：选用未曾用过的一、二线药物，或药物敏感试验证实敏感的药物
17、，多种药物联合应用。 其它药物： 氯苯芬嗪 新奎诺酮药物（氧氟沙星、左氧氟沙星、斯巴沙星、莫西沙星、加替沙星） 利福喷叮、利福布叮,茜茜公主患了肺结核：奔马痨，干酪性肺炎 在茜茜公主的时代，治疗肺结核最有效的武器是新鲜空气和足够的营养 幸运的是，这位可爱的女子奇迹地痊愈,预 防,DOTS战略：Directly observed treatment short-course 直接督导下短程化疗 政府支持、保证结核药物供应、病例登记和报告 及时发现涂阳病人；标准短程化疗（2个月直视下服药） 卡介苗接种 无毒牛型结核菌活菌疫苗 儿童计划免疫、出生接种、每5年转阴者复种、至15岁 已患肺结核、急性传染
18、病愈后1个月内、其他慢性疾病 化学预防 35岁以下结素反应新近阳转者 结素反应5mm、活动性肺结核密接者,结核性胸膜炎 （Tuberculous pleuritis）,临床上已排除其它原因引起的胸膜炎 结核性胸膜炎多数发生于原发感染后6-12周 胸膜下的病灶破裂，引发胸膜腔内的免疫反应 65%未经治疗的结核性胸膜炎患者在胸膜炎缓解后5年内会出现活动性结核 结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸,结核性胸膜炎,临床表现 发热、胸痛、呼吸困难，可伴或不伴结核中毒症状。 体征 胸水的体征 辅助检查： 血WBC（或），ESR，PPD多阳性， 胸片：胸水，易包裹、分隔，可能见到肺结核 胸水特点
19、 渗出液，单核细胞为主，ADA,Light标准,胸水/血清蛋白0.5 胸水/血清LDH0.6 胸水LDH200IU/L或大于血清LDH正常高限的2/3 如果满足上述三项中的一项或多项可判为渗出液 敏感性为99%，特异性为96%,ADA,腺苷酸脱氨酶（adenosine deaminase） 主要见于结核、恶性淋巴瘤、类风湿和脓胸 ADA不高对于结核具有很高的阴性预测价值,结核性胸膜炎,结核性胸膜炎,结核性胸膜炎,结核性胸膜炎,结核性胸膜炎,结核性胸膜炎治疗,化疗 积极排液 对症治疗,鲁迅（1881年9月25日1936年10月19日）,1936年鲁迅之死是经治的日本医生误诊错治的责任: 高烧不退，用激素治疗 病人患病出现胸腔积液，本来不是什么大事，不尽早及时抽掉，贪图省事，寄希望靠药物的力量消除积液，小事会转化为大事。 好多患者, 就是没及时抽液，造成包裹性积液和广泛性胸腔粘连，进而影响肺功能。,增生性结核性胸膜炎,思 考 题,结核菌的生物学特性 科赫现象 肺结核的病理变化 肺结核 PPD结果及意义 肺结核诊断及鉴别诊断,肺结核化疗适应症、原则、常用方案 常用抗结核药的副作用 结核性胸膜炎的诊断 耐多药结核病的定义 DOTS的全称,谢谢！,北京大学第一医院呼吸内科: 牟向东,
