1、急性髓系白血病,的诊断和治疗进展1 11,世界卫生组织(WHO)AML分类,伴有重现性遗传学异常AMLAML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBF/MYH11)APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型AML伴有11q23(MLL)异常伴有多系病态造血AML继发于MDS或MDS/MPD无先期MDS或MDS/MPD治疗相关性AML和MDS烷化剂相关型拓扑异构酶抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型)其他型2,不另做分类的AML,AML 微
2、分化型AML 无成熟型AML 有成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病）急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病3,AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别,1. WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。而FAB分类是简单的形态学分类。2. WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始
3、细胞下限从FAB的30%，降为20%。4,3. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或,t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)时，即使原始细胞20%,也应诊断为AML。4. 将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS,分别单独划分为WHO- AML分类的一个独立亚型。5,伴有重现性遗传学异常AML,约占AML的30%伴t(8;21), inv(16)或t(16;16), t(15;17)儿童、年轻成人多见；常为原发(无MDS病史);细胞形态学和遗传学异常高度相关；染色
4、体核型：易位、倒位；常有独特临床表现，治疗效果好。伴11q23(MLL)异常细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性；多为原发，少数属治疗相关性(Topo抑制剂)。6,伴有多系病态造血AML,老年人多见； 又分为： 有先期MDS或MDS/MPD;无先期MDS或MDS/MPD; 诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞20%；b.髓细胞系中至少两系50%的细胞呈现病态造血； 染色体核型：缺失、复杂核型； 治疗反应差。7,治疗相关性AML和MDS,发病年龄偏高 又分：烷化剂相关性接受致突变剂56年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS
5、(5、7号异常多见),预后很差。Topo抑制剂相关性常 在使用 鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期23年，通常无先期MDS阶段，细 胞遗 传学有 11q23 异常、t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者相似。8,不另做分类的AML,包括不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML;无法获得遗传学结果的AML。其多数亚型的定义、命名与FAB分类的相应病种相同，但关于急性红白血病和急 性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。9,急性红白血病：分两型,红系/粒单核系白血病a.较多见，约占 AML的56%；b.骨髓红系前体细胞50%(ANC),原粒或原单20%(NEC);c.红系细胞有
6、明显的不成熟和病态造血；d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。 纯红系白血病(FAB无此型)a.很少见；b.骨髓红系前体细胞80%(ANC),原粒或原单极少或缺如； c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。10,急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF),又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性 骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。罕见，占AL1-2%,预后极差，诊断困难；急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度脾大，进展迅速；粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多，常伴多系病态造血；原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化；应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。11,目前成人AML的治疗水平
7、,成人AML的诱导缓解治疗,蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案 用法：DNR45mg/m2 3天(Ida 1012mg/m2 3天)AraC 100200mg/m2,连续静输 7天(AraC 100200mg/m2,日分两次静注 10天) 说明：50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA方案优于DA方案； AraC的上述两种用法，疗效相同；方案中还可加用VP16、6TG等。13,DNR与Ida诱导治疗疗效的比较,IA方案治疗AML的特点(与DA方案比较),CR率 更高 稍高(差异无显著性)因耐药治疗失败 明显减少 明显减少诱导期死亡率 稍增加 明显增加DFS和OS率 提高 不提高
8、,老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较,Arlin 60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2 Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik 60 38 IA 50 - - - 3.445 DA 44 - - - 3.2 Reiffers 55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.575 108 DA 61 24 14.9 11 9 Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10242 DA
9、38 47.1 14.9 9 9,诱导缓解采用蒽环类联合 HD AraC(13g/m2,q12h46天),通常不提高CR率，有人认为可延长 缓解生存，但尚有争议。ALSG资料：诱导缓解采用HD和SDAraC(HDAraC3g/m2/12h,d1、3、5、7 ;SDAraC100mg/m2， d1-7;两组均联合DNR和VP16)的中位缓解期分别 为45个月和12个月。目前HD、ID AraC并非诱导缓解的常规治疗， 更多还是用于缓解后巩固治疗。17,成人AML的缓解后巩固强化治疗,缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。 方法：常用蒽环类+AraC24疗程；其中包括HD、ID AraC(
10、1-3g/m2/12h6-12次)联合方案，至少1（1-4）疗 程；HD、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗程数，仍有不同意见。18,原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较,Outcome in AML With t(8;21) by number of high-dose Ara-C consolidations*,成人AML的缓解后维持治疗,采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓抑制的低弱化疗方案。如Ara C 短疗程，皮下注射6MP、VP16 口服，历时23年可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。21,AML的双诱导治疗,诱导方案
11、DCTER:4天一疗程DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96小时 Dex:6mg/m2/d6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间双诱导：6天标准诱导：10天例数 CR% 3年生存% 3年DFS% 双诱导 295 75 427 559标准诱导 294 70 276 37922,AML的强烈双诱导治疗,第一疗程诱导方案DAT:DNR 60mg/m2,d3-5AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-86TG 100mg/m2,d3-9第二疗程诱导方案DAT或HAM:HDAraC
12、 2g/m2,d1-3Mito 10mg/m2,d3-5诱导间隔时间：11天23,巩固治疗：DAT， 1疗程,维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5Course 3:CTX 1g/m2,d3AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5Course 4: same as course 2Course 5: same as course 324,强烈双诱导的治疗效果,强烈双诱
13、导对不同预后因素的影响,Cytogenetic Prognostic Groups of AML,SWOG标准 MRC标准预后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q)-with any other abnormalityt(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormalitykaryotype 预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23normal karyptype del(9q),del(7q) witho
14、ut other abncomplex karyotype,3,5 abnAll abn of unknown significance 预后不良 -5/del(5q),-7/del(7q)t(8;21) with del(9q) or complex karyotypeinv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q)t(6;9),t(9;22),abn 17pComplex karyotype( 3 abnormalities complex karyotype(5abnormalities) 不明 All other abrrations with abnormaliti
15、es27,成人AML诱导治疗CR率与细胞 遗传学改变的关系,成人AML的5年生存率与细胞 遗传学改变的关,中国医科院血研所 AML研究治疗方案,诱导缓解HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 3mg/m2, d1 7HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 40mg/m2, d1 3HAA(HHT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3Amsa 50 70mg/m2, d1 5AraC 70 100mg/m2/12h, d 1 7 巩固强化 ：12疗程，1疗程/月HA2DA2 MA1AA1重复上述6疗程CR% 中位生存 3年DFS 5年DFS所有上述方
16、案 85-90巩固强化6疗程 7.1 月 12.9% 11.4%巩固强化6疗程 35.3 月 43.2% 27.0%30,缓解及生存情况分析, 243例AML中诱导早期死亡17例(7%)，未缓解55例(22.6%); CR 188 例，总CR率77.4%,CR 188例中80%的患者 仅1疗程即达缓解； CR 188 例的中位DFS为29.58 (0.5 153) 个月，3年DFS 率为 46.21%, 5年DFS 率43.14%, 10年DFS率31.98 %； 243例的中位OS为18.58 (0.5154)个月,3年OS率为37.72%,5年OS率32.73%,10年OS率24.0%。3
17、1,不同染色体核型组患者的CR率比较,不同染色体核型组患者的OS率比,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0033,三组核型OS曲线,不同染色体核型组患者的DFS率比较,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0014,三组核型组DFS曲线,成人AML缓解后 治疗效果与细胞遗传学的关系 ECOG/SWOG研究资料5年生存率(%),不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择,预后良好 巩固24疗程，其中使用HD、IDAraC联合方案至少 1 疗程；对CR1患者不主张采用Allo- 或 Auto-HSCT。 预后中等 巩固治疗同上
18、；4050岁患者，有HLA相合供体时可采用Allo-HSCT；尚需进一步评价。 预后不良 巩固治疗同上，但复发率高；对选择患者在 CR1早期采用 Allo-HSCT 是最佳治疗；然 HD 化疗和Allo-HSCT均不改善OS。38,难治复发性AML的挽救治疗,目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想。常用：SD或HD AraC联合蒽环类，还可加用VP16、Fludarabine、2CDA、L-asp、5-azacytidine 等。疗效：CR率 4050%（2570%）DFS 一般 6个月39,FLAG方案介绍,用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5AraC 2g/m2
19、/d,d1-5G-CSF 5/kg/d,d1至中性粒细胞恢复疗效机制： Fludarabine的作用机制；Fludara- bine可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；G-CSF 可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏感性。难治复发AML的疗效： CR率 50%-75%中位CR期 9.9个月中位生存期 13个月40,难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(1),kern等比较HD和ID AraC在难治复发AML中的疗效。采用序贯性的S-HAM方案： A. AraC 3.0g/m2/q12h d 1、2、8、9MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11B. AraC 1.
20、0g/m2/q12h d 1、2、8、9MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11共治疗难治复发AML 186例(难治85例）41,难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(2),Topotecan+AraC方案介绍,Topotecan是Topo I 抑制剂，本药可与肿瘤细胞DNA 单链断端上的Topo I 相结合，以阻止DNA修复，破坏DNA双链结构，使细胞死亡。Lee等采用：Ida 10mg/m2, d1-3AraC 1g/m2/12h, d1-5Topotecan 1.25mg/m2, d1-5难治复发AML40例 ： CR率 59%中位缓解期 6个月 中位生存期 12个月 43
21、,耐药逆转剂CSA和CSD(环孢素D) 类似物PSC 833,可以足量给药，以达到有效的血清浓度；可以与细胞毒药物联合应用，不产生无法耐受的毒性； 可抑制某些组织细胞的P-gp表达：如P-gp+的CD34+造血细胞；通过调节毛细胆管、肾小管的P-gp表达：阻断胆管和肾脏的药物清除，改变细胞毒药物的药代动力学。 临床有效浓度的CSA可使 VP16、DNR、Adr 等的有效血浆浓度维持时间延长2倍。44,CSA和PSC 833 的临床应用,CSA等应与含蒽环类及VP16的化疗方案联合使用。联合用药时化疗药物的剂量应减量25%50%； 用法： CSA 2.5mg/kg/12h, d1-3再2.0mg
22、/kg/12h, d4-5于化疗前1天，开始应用PSC 833 10mg/kg/d,分两次 疗效： CSA 医科院血研所报道CR率44.4%,但CR期仅数月。 PSC 833 List等报道有效率52%。45,造血干细胞移植治疗,APL的治疗策略诱导缓解治疗,1. APL对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等(2002)介绍诱导治疗单用DNR或Ida的CR率达55%88%,加用Ara C并不提高CR率； 2. 诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝血异常，控制WBC数升高，减少RAS发生率(RAS发生率单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率； 3. 使用ATRA+
23、化疗时，一般先用ATRA 24天使凝血异常改善，再加用化疗使WBC10109/L是APL的独立不良预后因素。47,APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响 (患者初诊时WBC数均10109/L),APL的治疗策略 巩固治疗,巩固治疗采用蒽环类 AraC方案23疗程，通常可使多数患者PML/RAR融合基因转阴。HD AraC对APL 的巩固治疗，一般无明显作用。49,JALSG APL97 研究(2003),APL的治疗策略 维持治疗,复发难治APL的治疗 As2O3,APL的髓外复发,过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用 ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原 因可能是 ATR
24、A 治疗使白血病细胞黏附分子 的表达增加；伴随ATRA同时使用的化疗，用 药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白 血病细胞不能被杀灭；ATRA治疗，使更多的 APL患者获得长期生存。预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需 的。53,如何进一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003),1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊断 APL; 2.诱导治疗联合使用ATRA和化疗(尤其是初诊时 WBC数较高的患者)； 3. CR后的巩固治疗，采用强烈化疗23疗程； 4. 巩固治疗后，MRD检测呈阴性者，可停止治疗； 5. 巩固治疗后，MRD检测呈阳性者，选择 ATRA
25、、6MP和 MTX, As2O3 或强烈化疗作为维持治疗，也可试 用Am80、CMA676或其他新药；54,6. 使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高 的患者； 7. 常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检,一次，后2年每6个月检测一次；对血液学或分子学复发的患者,选择As2O3治疗。也可试用 Am80、脂质体 ATRA、CMA676或 ATRA联合细胞毒药物治疗；8. 年龄50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。55,老年AML的特点,目前，老年AML的CR率60%，中位生存期612个月，5年OS率10%.高龄是本病最重要的不良预后因素。,老年AML的治疗,A
26、ML新的治疗策略和方法研究,针对恶性细胞,发展新的抗增殖、诱导分化、促进凋亡、 免疫调节和各种靶向治疗等。 1. 新蒽环类药物研制：Moflomycin; 2. 常用药的结构改造：脂质体 DNR (125mg/m23d,联合IDAraC),脂质体L-asp; 3. 不同作用机制药物的联合使用： Topotecan+IDAraC其他Fludarabine+IDAraC其他已广泛用于AML挽救治疗和一线治疗，取得较理想的CR率和EFS。 核苷类似物(clofarabine,troxacitabine,decitabine等)58,Clofarabine是腺嘌呤核苷类似物,本品兼有fludarabi
27、ne,和2-CDA的优点,用法为45mg/m25d,期临床试验难治 复发AML的CR率60%。目前多中心研究探索clofarabine +AraCIda方案。troxacitabine是L异构体胞苷类似物,对AML和CML急变有较强作用，多中心研究在进行中。 4. 靶向治疗： 针对信号传导途径酪氨酸激酶抑制剂 主要是FLT-3抑制剂，可选择性用于治疗伴FLT-3突变的AML。如CEP-701、PKC-412、CT53518，已进入临床试验；法尼酰基转移酶抑制剂 AML常有Ras基因突变和激活。该类抑制剂通过阻断法尼酰基化，防止Ras基因59,翻译后修饰,和向细胞膜的移位和活化,主要有R1157
28、77、,Sch-66336、BNS-214662。临床试验R115777 600mg/d4W，用于治疗复发性AML;DNA甲基化转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂 azacytidine、decitabine在临床试验中；抑制血管新生治疗 thalidomide、SU5416、PTK787在临床试验中； 针对膜表面特异抗原(单克隆抗体)如CMA676 (GO,抗CD33与 calicheamicin 的免疫偶合物)，用于治疗老年、复发AML，对APL疗效更好。目前探索CMA676与化疗、IL-11联合治疗的疗效。 其他靶向治疗 bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对GM-CSF融合蛋白的治疗( DT388/GM-CSF、白喉毒素和GM-CSF的融合产物 ) 等也在临床试验中。60,
