1、药物性肾损害,湖南省人民医院肾内科 黄安兰,概 述,药物所致急性肾衰（ARF）约占34.2%在老年人、有基础肾脏病者发生率更高,随着各种化学药品的不断问世 及各种抗菌药物的广泛应用 或药物的滥用， 致使药物引起的急、慢性肾衰的报道日益增多,概 述,非专科临床医生对药物性肾损害认识不足 肾脏有巨大的储备能力，致使药源性肾损害不易早发现 某些药物所致的肾损害常缺乏特征性的临床表现 常将药物的中毒症状误认为尿毒症的症状，造成延误诊治,如何合理用药， 避免毒副作用， 减少药物性肾损害的发生至关重要 !,S O S,肾脏易发生药源性损害的原因,肾脏血流丰富,大量药物可随血流到达肾脏 肾小球毛细血管内皮细
2、胞表面积大，约1.6平方米。增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物沉积的机会 肾小管上皮细胞的表面积大，药物在近曲小管被吸收，再经肾小管分泌和排泄。与肾小管的作用机会增加，就意味着药物对肾小管的直接毒性作用增加 肾脏耗氧量大，缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性 肾髓质中对流浓缩系统的作用，药物经肾小球滤过后，在肾小管内由于逆流倍增机制，水分被重吸收，使肾小管内药物浓度升高，到达髓质乳头区的浓度甚高,药源性肾损害的发病机理,直接损伤 肾小管上皮细胞肾损害的程度与 药物剂量及疗程成 正相关,某些药物及其降解产物 诱发抗体产生形成 抗原抗体复合物， 坏死的肾小管上皮亦可成 为抗原,形成自身抗
3、体肾损伤 一般与药物剂量及疗程无关， 有时小剂量或一次用药后 即可造成病变,直接肾毒性与肾脏免疫性反应病变 可单独存在亦可同时并存而致病,药源性肾损害的发病机理,如磺胺，阿昔洛韦 可形成结晶 堵塞肾小管上皮细胞 致细胞坏死，化疗后引起溶瘤综合症， 产生大量尿酸结晶等,利尿剂过度使用 致血容量不足NSAIDs，环孢素，造影剂致肾小球入球小动脉收缩ACEI对入球小动脉与出球小动脉血管活性不一致,引起肾损害的常见药物,抗生素和抗病毒药物 NSAIDs ACEI 造影剂 抗肿瘤药 含马兜铃酸类中药 免疫抑制剂 其他,抗生素,氨基糖甙类,是肾毒性最大的一类抗生素 肾毒性与用药剂量与疗程有关 一般于用药5
4、-7天起病,7-10天时最强 非少尿急性肾功能衰竭最常见,伴肾性失钾和失镁 个别表现为少尿型ARF 易感因素包括高龄,女性,肥胖，脱水，低钾、低钠血症，合用其他肾毒性药物 少数病例可有类似范可尼综合征的表现,内酰胺类,本身无明显肾毒性，通过免疫机制致病，表现为急性间质性肾炎 严重程度与药物剂量无关 临床表现轻重不一,潜伏期2天至数周,起病突然表现为血尿，轻中度蛋白尿，无菌性白细胞尿 部分病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身过敏症状: 发热，皮疹，关节痛等 尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒细胞 外周血嗜酸性粒细胞增多,磺胺类,多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶引起尿路梗阻所致 表现为血尿,结晶尿,
5、腰痛,5%患者可出现ARF 此外磺胺类药物可引起溶血性贫血,临床表现为血红蛋白尿,严重时可诱发ARF 还可引起过敏反应,往往导致急性间质性肾炎,利福平,以往认为主要是药物引起溶血导致血红蛋白尿所致 目前认为利福平是一种半抗原物质，机体产生利福平抗体，抗原抗体复合物可与红细胞，血小板，肾小管上皮细胞形成“三重免疫复合物”，引起临床所见溶贫，血小板减少，ARF,抗病毒药物 阿昔洛韦,核苷类广谱抗病毒药物 对肾小管上皮的直接毒性 80%以原形从肾脏排出，在尿中溶解度低，易形成结晶堵塞肾小管 需避免大剂量快速静滴，用药后需充分水化 血透可清除大部分阿昔洛韦,NSAIDs,药物相关急性间质性肾炎 药物相
6、关慢性间质性肾炎即 镇痛剂肾病 可导致肾乳头坏死,肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关,NSAIDs,NSAIDs所致急性间质性肾炎的特点 多见于老年患者 用药后数月发生 80%患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF 大多数有血尿 全身无明显过敏症状,很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿,NSAIDs,镇痛剂肾病的特点 多见于30-65岁女性,女:男约3-6:1 与用药有关的肾外病史如慢性疼痛 许多病人有长期服用镇痛剂或镇痛剂成瘾史 夜尿增多 小管性蛋白尿，肾小管酸中毒 贫血明显，常与肾功能损害不平行,NSAIDs,肾乳头坏死 肾乳头坏死后脱落, 可出现突发性肉眼血尿 如出
7、现嵌顿则可有肾绞痛 常伴肾功能突然下降 尿检可见坏死的肾乳头组织,ACEI,ACEI 肾损害往往与临床医师未能严格掌握用药指征和忽视易感因素有关 易感因素包括双侧肾动脉狭窄，孤立肾，低钠血症，低血容量，严重心衰，合用利尿剂和NSAIDs等 临床表现为无症状性血肌酐升高可有少尿或无尿 肾病综合征多见于应用卡托普利的患者，肾活检查示膜性肾病，这可能与其侧链上的巯基有关,抗肿瘤药 顺铂,是最常用的化疗药物 且呈剂量依赖性 肾衰常在用药3-5天后出现，可有蛋白尿，糖尿，少数患者有尿钠，磷酸盐排泄增多 低血镁亦是常见改变，尤其合并增加尿镁排出药物如庆大霉素或其他化疗药物,抗肿瘤药 丝裂霉素C,主要用于泌
8、尿系统及消化系统肿瘤 单次静脉注射可诱发ATN 肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血 病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积，肾小球硬化，坏死和间质纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好,药物性肾损害的常见临床类型及其引发药物,临床综合征 主要药物急性肾小管坏死 氨基糖甙类, 头孢菌素类, NSAIDs过期四环素, 多肽类, 二性霉素B, 利福平, 海洛因, 顺铂, 甘露醇急性间质性肾炎 青霉素及头孢菌素类, 磺胺类, 多肽类,万古霉素,利福平,NSAIDs等肾前性急性肾衰 二性霉素B, ACEI, NSAIDs肾后性急性肾衰(尿路梗阻) 磺胺类
9、, 阿昔洛韦， 抗肿瘤化疗药血栓性微血管病变 丝裂霉素C慢性间质性肾炎 NSAIDs,青霉素类,头孢菌素类,马兜铃酸等慢性肾衰 二性霉素B, 顺氯氨铂, 环孢素等药,药物性肾病的防治,合理选用药物和剂量 严格控制累计剂量，化疗前后充分水化 避免合用肾毒性药物，严密监测肾功能 冬虫夏草可以部分减轻肾毒性,马兜铃酸肾病,历史,木通：包括木通科的木通（古称三叶木通）、毛茛科的川木通和马兜铃科的关木通三种不同药物 在我国，除了云贵川以外大部分地区人们使用的中药木通主要是指关木通,历史,1963年: 我国学者吴松寒在江苏医学上首先报道关木通致急性肾衰2例 1993年: 比利时学者Vanhaelen等发现
10、了2例患者持续服用中药减肥药发生ARF，在柳叶刀上报道，并命名为“中草药肾病”（Chinese herb nephropathy, CHN），从而引起广泛重视 此后研究发现，“中草药肾病”病例中所用中药均含有马兜铃酸 （aristolochic acid) 上世纪末，确定“中草药肾病”致病物质为马兜铃酸 （aristolochic acid) 中草药肾病改名为马兜铃酸肾病aristolochic nephropathy (AAN),含马兜铃酸（AA）的植物,肯定含有AA马兜铃属 关木通（木通马兜铃） 马兜铃（青木香、天仙藤） 广防己（木防己） 木香马兜铃 铁线莲状马兜铃 绵羊马兜铃（寻骨风）
11、朱砂莲 长叶马兜铃 细辛（印度、加拿大、弗吉尼亚）,可能含AA的植物 木通（苏木通、柴木通、白木通、五叶 木通、川木通、小木通） 红藤 五叶、中国、满洲细辛 银线莲 威灵仙,引起马兜铃肾病的常见中成药和方剂,流行病学,我国药物不良事件监测部门所报告的AAN已经超过500例估计实际发生病例远大于此数字国内文献分析，我国所报道的AAN主要分布在长江以北地区，可能与药物产地与用药习俗有关,马兜铃酸肾病发病机理,大剂量,肾小管上皮细胞 坏死,急性肾小管坏死,小剂量,肾小管上皮细胞,血管 病变,直接毒性作用,慢性持续损伤,肾组织缺血,肾间质纤维化,肿瘤,凋亡,转分化,DNA损伤,马兜铃酸中毒特点,很强的
12、肾毒性 基因毒性和致癌性 与剂量相关(dose-dependant) 蓄积中毒 种族易感性,诊断,尚无国际国内公认的诊断标准 主要依据明确的服药史 明显的肾小管功能受损 典型的病理表现急性期：广泛裸膜，肾小管上皮细胞无再生慢性期：皮质区或皮髓质区广泛间质纤维化，肾小管 广泛萎缩，无明显细胞浸润 若有条件，可于残留中药中检测马兜铃酸 排除其他原因造成的肾小管间质疾病,病例,42岁男性,因肾结石服用中药汤剂（含木通30g/d，共180g）后发生少尿型急性肾衰, 服药后月入院肾活检。检查: Hb8.5g/dl, SCr 1160umol/L, 尿蛋白0.72g/d, 尿糖+, 氨基酸尿. B超双肾增
13、大.转归：尿量增加，随访 6月，SCr降至220umol/L.,病 理 改 变-ATN,广泛或片状肾小管坏死 基膜裸露 小管上皮再生少见 间质少细胞性 病变易慢性化发展 血管内皮肿胀,脱落 肾小球病变轻,病例2,女性，22岁，因“面部湿疹”服用中药龙胆泻肝丸（含木通）2年（20克/天），服药 1年后出现乏力，夜尿增多，贫血，但继续服药，直至入院前1月出现纳差、恶心、呕吐，贫血加重，SCr 372umol/L,双肾已明显萎缩无高血压检查：重度贫血，大量低分子蛋白尿（占74），糖尿，氨基酸尿6月后进入血透,病理改变,间质广泛纤维化，浅表皮质病变更突出 近端小管上皮扁平 间质寡细胞性 小球完整或废弃
14、、缺血 血管：小动脉透明变，内膜粘液样增厚，纤维弹力组织增生，管腔狭窄，无坏死 无免疫复合物沉积 肾或泌尿系统组织AA-DNA加合物,治疗及预后,无特殊治疗 国外学者对少数病例给予短期糖皮质激素，效果难以评价 ACEI缺乏临床研究证据 抗纤维化中药治疗：冬虫夏草？大黄？ 总体预后差，常进入慢性肾衰、维持性透析。,造影剂肾病 （Radiocontrast-induced nephropathy, RCIN）,定义,又称为对比剂（contrast media）肾病指使用造影剂后出现的急性肾损伤，表现为血肌酐上升44umol/L以上或者较基础值增加25%以上,流行病学,Nash K等学者于2002年
15、在Am J Kidney Dis报道，在4622例住院患者中，332例发生急性肾损伤，其中造影剂肾病占13%近年来，随着介入性诊断和治疗技术的广泛开展，该病已日益引起国内外的广泛重视大量的临床试验证据表明，与静脉内应用造影剂相比较，动脉内应用造影剂发生RCIN的风险更高。,发病机制,坏死细胞与T-H蛋白结合，形成胶状物,尿酸排泄增加,近端肾小管上皮细胞空泡变性，溶酶体，线粒体异常,血流动力学 “二相效应”,内皮素-1升高 NO合成减少,髓质过氧化增加,尿酸盐结晶,肾小管上皮细胞坏死,肾血流和GFR下降,活性氧产生增加,肾髓质缺血,造影剂肾病,造影检查 （尤其高危患者）,肾小管梗阻,危险因素,肾
16、功能不全是发生RCIN的最危险因素 没有任何诱发因素者，造影剂肾病发生率为3% 当Scr大于106 mol/L （1.2mg/dl），造影剂肾病危险开始增加 Scr为176.8 mol/L （2.0mg/dl）时，约20%的病人发生造影剂肾病 当Scr442mol/L（5mg/dl）时，50%病例可呈不可逆转的永久性造影剂肾病,危险因素,糖尿病 糖尿病伴肾功能不全患者RCIN发病率有显著上升。可能与糖尿病患者容易合并血管病变有关。糖尿病患者Scr处于132.6601.1umol/L时，RCIN发病率为8%92%。 糖尿病不伴肾功能异常是否为RCIN危险因素，认识并未统一。,危险因素,造影剂用量
17、 尽管当前已常选用毒性较小的造影剂，但很多研究表明造影剂用量仍是引起RCIN的独立危险因素。目前认为造影剂的用量小于70ml可以有效降低RCIN发病风险。 造影剂用量的计算公式： 5ml体重（kg）/Scr（mg/dl） 最大用量不得超过300ml。另外尚需避免短时间内反复造影。,临床表现,RCIN多表现为非少尿型急性肾衰竭。 Scr通常于造影后2448h升高，其峰值出现在35d，710d后恢复到原水平。 部分病人可在造影后呈现一过性尿检异常（轻度蛋白尿、颗粒及肾小管上皮细胞管型等）、尿酶升高、尿钠排泄增加、出现肾性尿糖、尿渗透压下降等。 多数患者肾损害可逐渐自行恢复，部分患者需短暂维持透析，
18、其中约25%30%患者可留有肾功能损害后遗症，约10%的患者需长期透析治疗。,病理表现,RCIN的基本病理变化是 急性肾小管坏死。肾小管上皮细胞严重颗粒和空泡变性，进而崩解脱落，细胞碎屑淤积肾小管腔，位于肾髓质的髓袢和集合管病变尤为严重。肾间质弥漫水肿。 肾小球常无明显病变。,防治研究,（一）水化 水化是使用最早、目前被广泛接受的有效减少RCIN发生率的方法。 水化可以增加尿量，防止肾小管内结晶形成，而造影后补液可预防造影剂的渗透性利尿作用。 但在高危病人，此方法并不能完全避免RCIN的发生，有研究表明约11%的慢性肾功能不全病人在予以补液措施后仍可发生造影剂肾病。,防治研究,曾经补液方法：使
19、用0.45%氯化钠注射液分别于造影前后以1.01.5mlkg-1h-1的滴速各维持12h，并保持尿量75125mlh-1。 改良方法：患者术前口服补液(术前30-60min,饮用1000ml水)，造影后予6h静脉补液（0.45%氯化钠，300ml/h），取得与上述方案一样良好效果，并减少了输液时间，此方案可用于非住院病人。 近来，有证据表明，使用等渗盐水（0.9%氯化钠）的水化效果优于使用半渗盐水（0.45%氯化钠）。 尚有研究发现，与使用氯化钠水化相比，使用碳酸氢钠可以使RCIN的发病率由13.6%降至1.7%。目前关于碳酸氢钠的研究较少，有待进一步深入观察。,防治研究,（二）撤除肾毒性药物
20、 1.非甾体类消炎药（NSAIDs） 2.双嘧达莫：其可以提高腺苷水平进而增强CM对肾脏血流动力学影响。 3.他克莫司和环孢素A：本类药物通常难以停药，可考虑调整药物剂及造影剂用量。 4.氨基糖甙类、万古霉素和两性霉素B 5.二甲双胍：据报道可引起2型糖尿病患者乳酸酸中毒和急性肾衰竭。使用应小心。,防治研究,（三）造影剂的选择 造影剂被分为离子型（ICM）和非离子型造影剂（NICM）造影剂按渗透压分为高渗造影剂（HOCM）低渗造影剂（LOCM）和等渗造影剂（IOCM）,常用造影剂,离子型造影剂 高渗造影剂（1500-2000渗量） 粘滞度 中（12）代表药物-泛影葡胺,非离子型造影剂 渗透压低
21、 （600-1000渗量） 粘滞度 低-中（10-12） 代表药物-碘帕醇（碘必乐）碘海醇（欧乃派克）碘普罗胺（优维显）,非离子型造影剂 等渗造影剂（280渗量） 粘滞度 高（26）代表药物-碘克沙醇（威视派克）,注：所谓的低渗造影剂，是相对泛影葡胺而言，其渗透压仍远高于血浆的渗透压（血浆的渗透压为280mOsm/kg ，欧乃派克300的渗透压为672mOsm/kg，优维显300的渗透压是774mOsm/kg ）,造影剂类型和肾毒性,在NEPHRICE研究中，等渗造影剂较低渗造影剂更能降低RCIN发病率，其分别为3%和26%。 另外11项前瞻性荟萃分析显示： RCIN发生率碘海醇（欧乃派克）为
22、25，碘帕醇（碘必乐）为13.5，碘克沙醇（威视派克）为11； 碘克沙醇（威视派克）对肾功能不全患者， RCIN发生率似乎最低，曾被推荐用于高危患者；,造影剂类型和肾毒性,但也有研究显示碘克沙醇（威视派克）对肾功能不全患者，CIN发生率并不低。 研究名称：瑞典注册试验 研究对象：57925例接受冠脉造影或者经皮冠脉介入术（PCI）的患者 历时近4年时间（20002003年） 数据来自瑞典的23家医院 是目前为止关于造影剂肾病的样本量最大的经典研究 瑞典注册试验得到的数据并未提示等渗对比剂碘克沙醇（威视派克）对肾脏的耐受性优于低渗对比剂。恰恰相反，等渗对比剂的肾衰竭发生率和透析治疗率要高于低渗对
23、比剂。可能的解释： RCIN的发生产生重要影响的主要是对比剂的粘度，而不是渗透压。,防治研究,（四）预防性透析和血液滤过 血液透析和腹膜透析均可以有效清除造影剂 相关试验并没有发现预防性透析可以减少RCIN的发生 因而，除非存在容量负荷过重，并不推荐预防透析治疗,防治研究,（五）药 物 大量药物对RCIN的预防作用被研究，但结果令人失望，部分药物甚至可能加重RCIN。 目前可能有效的药物包括：N-乙酰半胱氨酸和抗坏血酸。,防治研究,N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC) NAC预防RCIN的作用近年来 受到重视，机制可能如下： （1）NAC有直接抗氧化作用，其含巯基可灭活
24、ROS。 （2）NAC可促进谷胱甘肽的合成，通过后者间接发挥抗氧化作用。 （3）NAC通过NO和S-亚硝基硫醇致血管舒张作用。,抗坏血酸 抗坏血酸具有抗氧化作用 最新一项试验包括231名进行冠状动脉造影术的患者。治疗组于术前至少2小时给予3g抗坏血酸；并于术后晚间及第二日晨各予2g抗坏血酸。包括对照组在内的所有病人均于入组开始以50125 mlh-1静脉予0.9%氯化钠直至术后6小时。RCIN的发生率在抗坏血酸组为9%，而对照组（水化）为20%。,防治研究,相关研究表明多巴胺、利尿剂（甘露醇，呋塞米），钙离子拮抗剂对RCIN无明确预防作用，甚至会加重肾损害。,小结,RCIN主要以预防为主 全面评价患者发病的危险因素 术前停用潜在肾损害药物 以适当方案充分水化 选用非离子低渗或等渗造影剂（尤其RCIN高危病人）并尽量减少造影剂用量,小结,术后对高危病人如条件许可可行血液滤过 药物干预上尽管还不成熟，但可考虑选用抗坏血酸或大剂量NAC与水化同时进行 造影后2-5天动态观察肾功能以免漏诊 现阶段尽管采取相应措施，但RCIN的发生并不能完全杜绝。随着相关研究的深入，我们相信一定会有更行之有效的方法产生。,谢 谢！,
