1、胃癌化疗的现状与前景,发病情况,胃癌的总体发病率已有明显下降，但仍是世界上最常见的居第二位的恶性肿瘤，其中60的病例在发展中国家。 日本是发病率最高的国家，东亚、南美和东欧也是胃癌高发地区。 北美、东南亚、北非和澳洲为低发地区。 我国胃癌死亡率男性为209310万，女性为1016l0万。西北地区(青海、宁夏、甘肃)，东南沿海(江苏、上海、浙江、福建)的发病宰较高广西、广州、贵州的发病率低。,2002、2003江苏省肿瘤医院,胃癌治疗现有水平,美国：II、IIIA、IIIB、IV期5年生存率分别为37、18、11和5。 瑞典：胃体胃窦癌患者的5年生存率为194，GOJ癌5年生存率为104。 日本
2、IA、IB期患者的检出率较高，这些早期胃癌的5年生存率达75，甚至更高。 晚期胃癌的中位生存期仅为6-10个月，5年生存率小于10%。即使能手术切除的病人，5年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌几乎没有治愈的可能，化疗仅仅起姑息作用。,辅助化疗现状,外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。 不管行那种术式，术后仍有较高的复发率， 即使是II期病人，大部分病例将死于肿瘤复发。 辅助化疗试图清除术后可能存在的残留微小转移灶，但至今对胃癌的辅助化疗仍有争议。,胃癌辅助化疗荟萃分析结果,第一个荟萃分析（1993年）,分析自1980年以来公布的随机临床试验结果。 均采用5FU为基础化疗方案作为进展期胃癌根
3、治术后的辅助化疗方案。 分析结果表明辅助化疗对胃癌术后的生存没有影响。,第二个荟萃分析（1999年）,分析13个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与单纯手术比较的随机临床试验。 结果显示辅助化疗组病例的生存期稍好于单纯手术组，统计学取得了边缘意义。 亚组分析发现辅助化疗对淋巴结阳性的病例表现出更多的生存意义。,第三个荟萃分析（2000年）,分析20个胃癌术后辅助化疗试验结果。 其中3个试验采用5FU单药治疗， 7个试验采用5FU联合蒽环类化疗药物治疗， 10个试验采用5FU联合非蒽环类化疗药物治疗。共3658例病例。 当2180例病例死亡时作为该研究的终结点。 分析结果显示辅助化疗能降低18的死亡率
4、。 按照不同的病期，生存优势可能将提高2 4个百分点。这个研究目前仍在继续进行中。,最近公布的随机临床试验结果,意大利（2002）的一项随机试验,辅助化疗方案：EAP方案； 共274例病例； 随机分成：辅助化疗组，单纯手术组； 二组均为137例； 中位随访66个月； 辅助化疗组和单纯手术组的总5年生存率分别为52和48； 5年无病生存率分别为49和44。 N16亚组中，辅助化疗组与对照组的5年总生存率分别为61和60； N6亚组中，5年总生存率分别为42和22。 结果显示辅助化疗能改善N2、N3病人的生存 。,2002年韩国随机临床试验结果,在FM和FAM联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。
5、结果认为在5FU基础上加MMC和ADM不能提高胃癌手术的生存期。,416例患者随机分成5FU单药化疗组、FM和FAM 联合化疗组。 中位随访91个月。,法国（2004）一项随机临床试验结果,205例胃癌 随机分成：单一手术组（104例）；LFP辅助化疗组（101例）。 二组病例的5年生存率均为39。 认为辅助化疗不能改变术后的生存期。,1胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。 2II期或II期以上的胃癌可能能在辅助化疗中获得一定的益处。 35FU为基础的联合辅助化疗是否优于单药化疗尚需进一步临床试验。,辅助腹腔化疗,腹膜布散发生率： 腹膜布散是胃癌常见的并发症。 在胃癌的整个发展过程中腹膜转移率超过5
6、0。 1983年GITSG）报道术后腹膜复发率为8。 MD Anderson癌中心的腹膜复发率为21。,腹膜布散的主要原因 恶性细胞脱落入腹腔。 浆膜侵犯的范围有关， 手术中的脱落。 年轻患者的腹膜侵犯率较高。最常用的诊断方法 腹腔镜手术 腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲洗液细胞学阳性提示预后差。,腹腔区域化疗（IP）能在肿瘤区域产生一个较高的细胞毒药物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤灶充分吸收药物。 IP术中超热化疗是通过高温来增进药物对细胞的杀伤作用。这种方法是在4246度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡6090分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。 I
7、I期临床试验都证明IP化疗和超热化疗的可行性，但具有一定的毒性。 药物渗透组织的深度和腹膜暴露于药物中的均匀性问题至今仍未得到解决。,辅助化放同步治疗,目的：降低胃癌术后的局部复发率和远处转移率。 优点：化疗的全身作用放疗自身效应化疗对放疗的增敏作用。,北美协作试验组组间试验（INT0116） (SWOG,ECOG, RTOG, CALGB, NCCTG),1991年至1998年603例胃癌根治术病例：1“不进行进一步治疗的”的对照组2辅助化放疗组 中位随访33年 治疗组和对照组的3年无病生存率分别为49和32（P0001），总生存率分别为52和41（P003） 结果显示无复发生存率治疗组比对
8、照组相对提高了44，中位生存期相对提高了28 二组的中位生存期分别为42个月和27个月 缺点：治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例在治疗过程中需修正放疗计划超过一半的病例表现出III度血液学毒性，三分之一的病例出现III度胃肠道反应。,术后同步化放疗的共识,大部分作者认为对于IBIV期胃癌根治术后进行辅助化放疗是可行的； 对已行合理手术的病例能从化放疗中利益； 由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推荐这个治疗方式。,辅助化疗今后的策略,上述资料显示，辅助化疗可能对某些亚组病例有益，但还需通过设计严格的临床试验证实。 最近正在进行中的3个临床
9、试验采用以顺铂为基础的化疗方案试图评价辅助化疗中胃癌中的作用,新辅助化疗,目的是早期消灭全身的微小转移灶，使原发肿瘤降期，从而提高根治性手术率。 已经完成的许多II期试验均体现出新辅助化疗的好处。,正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验,今后的研究的方向：新药或含新药的联合化疗方案对胃癌术后辅助化疗的作用，这些新药有：TS-1、CPT-11、泰素、泰素帝等。,晚期胃癌化疗现状,长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的肿瘤。 已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达不到完全缓解，缓解时间短。,丝裂霉素、阿霉素、5氟尿嘧啶 FAM方案,80年代治疗胃癌的标准化疗方案 最早报道的部分缓解率为50。 单中心和
10、为数较少的多中心试验报道FAM方案治疗胃癌的部分缓解率低于18。,5FU阿霉素氨甲碟呤 FAMTX方案,随机研究显示FAMTX方案具有较好的部分缓解率（41），优于FAM方案（9），中位生存期分别为42个月、29个月。 因此，FAMTX方案成为90年代初治疗胃癌的标准方案。,顺铂在胃癌化疗中的作用,单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效， 实验证实的顺铂与5FU之间的协同抗瘤作用 设计出的相关方案有：5FUPDD（FP）5FUCFPDD（FLP）PDDEADMCF5FU（PELF）VP16ADRPDD（EAP）VP165FUCF（ELF） 这些方案的非随机II期临床试验有效率为3772，中位缓解
11、期为47个月。,表阿霉素、顺铂、5FU持续输注 ECF方案,II期试验，总缓解率达77，完全缓解率为12。 ECF与FAMTX对照的III期试验：ECF的缓解率为45FAMTX的缓解率为21（P00002） ECF取得了较好的中位生存期和总的生存期。 这些研究结果促使研究者们建议ECF方案作为胃癌临床标准方案。,第三代化疗药物胃癌临床实践,新一代口服5FU类似物和前体物（如：S1、卡倍他膑：希罗达） 新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康：CPT-11，开普拓） 紫杉醇（泰素） 紫杉特尔（泰索帝） 草酸铂（奥沙利铂）,S-1是喃氟啶和二种新的调节药物（5-氯-2，4-二氢嘧啶和羰化钾）以1：0.4：
12、1的比率组成的复合抗癌新药。5-氯-2，4-二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，羰化钾具有抑制胃肠道中5-FU磷酸化的作用,在I/II期试验中，给予S-1 80mg/m2/d,第1-第21天，PDD60mg/m2/d ,第8天。每5周为1周期。治疗25例复治胃癌的有效率为76%，这个结果有待今后进一步确认。,希罗达 许多国家已经批准希罗达用于治疗晚期乳腺癌和结直肠癌，但有关治疗胃癌的资料稀少。 希罗达单药（1657/m2/d,21天）治疗31例（部分为初治病例）晚期胃癌的有效率为19%。 希罗达2500mg/m2/d第1-14天联合DDP60mg/m2/d每3周重复方案具有较好的耐受性。
13、有效率达68%，但需要进一步的试验来确认。 最近，我们用希罗达1000mg/m2,q12h14联合DDP80mg/m2，d1，治疗9例晚期胃癌，4例部分缓解，缓解期为23个月。,拓朴异构酶抑制剂：开普拓 （CPT-11）,CPT-11是一种半合成的拓朴异构酶I抑制剂，对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用。 已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。CPT-11单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用,泰素单药治疗初治胃癌有效率约为4%-17%，对复治胃癌同样有效。 与5FU联合的有效率约2965。 泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似 520。与5FU联合的有效率约2286。
14、奥沙利铂联合5-FU/CF联合方案（FOLFOX6）治疗初治胃癌，有效率为46% 。但到目前为止还没有单药治疗胃癌的公开资料。 奥沙利铂对以往含PDD方案治疗过的胃癌病例仍然有效，说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。,晚期胃癌化疗共识,在过去的几年中，对胃癌的化疗越来越感兴趣。已经取得可观的成就； 与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。 随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、紫彬醇类药物、CPT-11、奥沙利铂。 许多著名的研究正在进行
15、中，研究结果将阐明这些药物在胃癌治疗中的作用。通过II期/III期比较试验，必将确立胃癌最佳治疗方案。,胃癌化疗今后的趋向,（一）高危分子生物学指标,胃癌中发现c-erbB2、Cyclin E过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力有关， VEGF和EGF、TGF和EGF受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均表示肿瘤恶性程度和预后差指标。 细胞周期抑制器P16MTSI在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能与肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。 uPA和PAI-1值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。COX回归分析显示PAI1是一个独
16、立预后因素。另外，uPA又是一个新的治疗靶点。 许多研究评价了MSI与胃癌临床结果的相关性。MSI与肿瘤内的淋巴细胞浸润有显著相关性，发现具有MSI倾向的患者具有较好的预后。多位点MSI的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。 这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。,（二）胃癌的分子靶治疗,单克隆抗体SC1。 是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体（50kDa）。 体外试验发现SC1具有诱导胃癌细胞凋亡和抑制增殖的作用。 即使使用高剂量，对其它脏器或组织没有交叉毒性，这种特异性诱导肿瘤细胞凋亡的单抗将成为新的胃癌辅助治疗新药,
17、E-cadherin基因特殊性的突变能在细胞膜上检测出来，并且能构建一种突变相关的单抗。最近，这些E-cadherin突变特异性单抗已经用于弥漫型胃癌，阳性率为13。 将植物或细菌毒素、药物、放射性元素与这些抗体结合，可能能特异性地治疗一些微小肿瘤，因此有可能成为辅助治疗、新辅助治疗和联合治疗的新途径。,Marimastat 是一种金属基质蛋白酶特异性抑制剂。口服具有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。 采用Marimastat 25-100mg口服28天，治疗35例初治原发性原位癌病人，随后立即做内窥镜评价。虽然没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多，同时病灶出血减少。 在一个II
18、I期试验中，将Marimastat与安慰剂比较，治疗369例初治和复治胃癌，实验证明治疗组明显延长了无病生存期，并且有延长总生存期倾向。,（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃肠道癌化疗中的应用,叶酸代谢酶基因多态 与5FU化疗疗效的关系,5FU进入体内后，大约85的药物被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成FUdR。在胸苷激酶的催化下，FUdR进一步磷酸化为有活性的5FU代谢物，5氟2脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即5，10亚甲基四氢叶酸（MTHFR）存在条件下，FdUMP与胸苷酸合成酶（TS）形成一种稳定的共价络合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS导
19、致dTMP的耗竭，从而干扰DNA的合成和修复。因此在这个过程中，DPD、TS以及MTHFR表达增高将对5FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。,TS存在5种多态性，分别命名为TSER2（2R）、TSER3（3R）、TSER4（4R）、TSER5（5R）、TSER9（9R）。研究显示2R、3R是最重要的等位基因型。 Pullarkatt等发现3R3R纯合子个体的TSmRNA水平比2R2R纯合子个体高36倍，比2R3R杂合子个体高17倍。在50例结直肠癌病例中，2R2R纯合子患者的5FU化疗的有效率（50）明显高于3R3R纯合子（9）和2R3R杂合子（15）患者。 Yoshinori等对115例术后
20、口服5FU化疗胃癌病例进行TS基因型分析，发现3R3R纯合子患者的生存明显差于2R2R和2R3R患者。因此胃肠道病人TS基因型的遗传多态性的检测有可能成为5FU化疗疗效的预测指标。,亚甲基四氢叶酸还酶（MTHFR）,研究发现MTHFR具有基因遗传多态性， 最常见的是677CT多态和1298AC多态，前者在677位点发生CT改变，后者在1298位点发生AC改变。 MTHFR基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性显著降低。从而导致叶酸代谢障碍，使5，10亚甲基四氢叶酸积聚 ，从而增加5FU的抗瘤效应。,加拿大作者Cohen等发现结直肠癌患者MTHFR677CT变异基因型的比例为61。 研究显示野生
21、型纯合子（CC）基因型患者经5FU为主方案化疗的有效率47， 杂合子（CT）和变异型纯合子（TT）患者的有效率分别为67和100。 因此MFHFR基因遗传多态性与5FU化疗疗效之间具有相关性。,亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与 胃癌患者对5FU化疗敏感性的关系,75例晚期胃癌患者中， 24例（320）为MTHFR CC基因型， 33例（440）为MTHFR CT基因型， 18例（240）为MTHFR TT基因型。,TT基因型有效率（833）明显高于 CC基因型（83）（22401，P0001） 同样明显高于 CT基因型患者（152）（2227，P0001）CC基因型有效率与 CT基因
22、型之间无显著差异（206，P0439）,采用非条件多元Logistic 回归分析，调整了性别、年龄、化疗方案、辅助化疗因素的影响，发现CCCT基因型患者对化疗有效的可能性为TT基因型患者的0017倍（95CI：00030102,P0001）。,认为MTHFR基因多态性对预测以5FU为基础化疗方案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义。 采用的方法不需要检测癌组织中MTHFR基因的表达和患者的酶活性高低，而是直接抽取患者的外周血、提取白细胞DNA、检测患者的MTHFR基因型。 采用PCRRFLP技术检测患者的MTHFR基因型不仅具有方法简便、快速的优点，而且不需要收集癌组织，可以克服未手术治疗的患
23、者、特别是晚期癌症患者不能取得癌组织的困难，因此具有较高的临床应用价值。,影响CPT-11疗效和毒副反应的多态性 腹泻和白细胞减少症是CPT-11的剂量限制性毒性，与SN-38水平的升高有关最近的两个研究显示UGT1A128等位基因引起SN-38活性的显著升高，从而使在应用CPT-11治疗过程中患者发生严重腹泻及白细胞减少症的几率增大。因此，对患者进行UGT1A1基因型的鉴定，可能有助于临床对CPT-11严重毒副反应的预测。,影响L-OHP疗效的多态性最近的研究提示，XRCC1（X-ray cross complementing group 1）基因的多态性可预测L-OHP治疗晚期肠癌的疗效。
24、XRCC1是一种与DNA单链损害碱基切除修复直接相关的蛋白质，至少包括3种常见的遗传多态性。其中Arg399Gln变异与DNA损害标志物水平上升有关，Stoehlmacher等研究了61例接受L-OHP联合5-Fu治疗的转移性肠癌患者，在该实验中，有效率为18%（50%肿瘤全部消失），66%为稳定，16%进展。有效者中73%的基因型为Arg/Arg，而无效者中66%的基因型为Arg/Gln或Gln/Gln。,药物基因组学（pharmacogenomics）是上世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学（funetional genomics）与分子药理学的一门新兴学科。它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即：研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响。 从基因水平上揭示药物代谢酶基因型多态性的遗传特征，通过鉴别基因序列中的差异，预测胃肠道癌患者对化疗疗效和毒性的个体差异，提高用药的安全性和有效性，避免无效治疗和不良反应，从而降低治疗费用和风险。具有较好社会效益和经济效益。,目前临床学家需要做的工作是设计完善临床实验、实验数据和临床资料收集保存完整，将来通过回顾性分析即能找出预测抗癌治疗结果的差异，为以药物反应遗传学为基础的肿瘤个体化治疗成为现实奠定基础。,谢 谢,
