1、孙新东 2015-11-07,肺癌脑转移的治疗进展,脑转移瘤的发病率是原发性脑肿瘤的10倍以上 美国每年新发脑转移瘤150,000 （metastaticbrain tumors ，MBT) 大约10% 20% 的恶性肿瘤最终会出现脑转移 其中最常见的为：肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤,流行病学简介,Gerstner, E. R. et al. J Clin Oncol; 25:2306-2312 2007,随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像诊断技术水平的提高，脑转移瘤发生率明显增高,乳腺癌,恶性黑色素瘤,肾癌,结直肠癌,Barnholtz-Sloan, J. S. et al. J Clin
2、 Oncol; 22:2865-2872 2004,1973-2001美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、结直肠癌脑转移瘤的发生状况,肺癌,在成人颅内恶性肿瘤中，转移性肿瘤占70%90%。而恶性肿瘤患者的脑转移发生率约为20%40%，在脑转移肿瘤中，原发灶为肺癌的患者最多，约占40%50%，其次为乳腺癌、恶性黑色素瘤及胃肠道肿瘤等,中国第三次肿瘤调查，卫生部 2008,流行病学简介,Chin J Radiat Oncol,July 2008.17（4 ）,发生脑转移的原发恶性肿瘤依次为：,6050403020100,肺癌 乳腺癌 恶性黑色素瘤 其他,肺癌为什么容易脑转移？,肺血供和淋巴
3、非常丰富，癌细胞极易侵入临近小静脉、毛细血管或淋巴管形成瘤栓，进入血循环 肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，它刺激癌细胞生长、脱落、转移 由于供脑的血量大，约占全部血循环的1/ 6 1/ 4,同时由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支，所以脑部得到癌栓的机会较多. 故更易转移至脑,肺癌为什么容易脑转移？,另有研究表明，肺癌细胞具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统有特别的亲和力此外，肺为活动性器官，咳嗽等因素引起胸腔压力的改变，均可促使癌细胞脱落进入血循环,肺癌脑转移灶的影像学特征,肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占7086，单发仅占1430 80%85%转移灶位于大脑,小脑占1015，脑
4、干仅占23 脑膜转移不常见，多见于SCLC患者。癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍 转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足，产生缺血水肿、坏死，甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变,肺癌脑转移瘤,肺癌脑转移瘤,左肺癌脑转移,肺癌脑转移预后,肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅1个月，只用类固醇治疗23个月，WBRT治疗36个 上世纪80年代由于CT及MRI普遍应用，得以早期诊断和治疗，通过综合治疗预后有所好转：一般中位生存期610个月，一年生存率30%50%, 2年生存率10%25% Amenodola (2001年)用r刀+WBRT治疗
5、238例肺癌脑转移，1年生存率33%，2年11%，3年8%，5年6%,肺癌脑转移预后,长期生存率国外高于国内，如Getman等报道5年生存率达18.8%. Takeshima等长期随访I0年以上，有2例肺癌脑转移分别存活11年及11.5年以上 文献中另16例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者，最长己达29年之久 这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的综合治疗，可望改进疗效,脑转移瘤预后,卡氏评分70分 年龄60岁 仅限于脑转移 转移的数目少及病灶小 转移灶在非主半球重要功能区 原发癌控制后发生脑转移的间隔时间长,多因素分析，显示六大因素有利于生存率:,LJROBP 2000 (47)
6、993-993 LJROBP 2000 (47) 1001-1006,I级 II级 III级 年龄 65 65 65 KPS 70 70 70 原发疾病状况 控制 未控 未控 颅外转移 无 有 有 病人所占% 20 65 15 中位生存（月） 7.1 4.2 2.3,Recursive Partitioning Analysis classes,脑转移的预后指数分类（RPA分级）,IJROBP 2008 (70) 510-514,评分 0 0.5 1 年龄 60 50-59 3 2-3 1评分 中位生存时间(月） 3.5-4 11 3 6.9 1.5-2.5 3.8 0-1 2.6,脑转移的评
7、分(GPA)预后,脑转移瘤的治疗,目的主要是延长患者生存期，提高生存质量,单独治疗 外科手术 观察 放射外科 (SRS) 观察 全脑放疗 (WBRT) 观察 联合治疗 外科手术 WBRT SRS WBRT 外科手术 SRS WBRT 化疗 WBRT 放疗增敏剂,脑转移的治疗模式 :,预防性脑照射 (PCI) 小细胞肺癌 非小细胞肺癌 ? 其他 大分割立体定向放疗 (HFRT) 近距离照射 化疗 放疗增敏剂 细胞毒药物/细胞增殖抑制剂皮质激素,综合考虑患者年龄，全身情况，神经功能状态，有无颅外多处转移，脑转移瘤的数目及部位等因素,1.脑转移是全身转移的一部分-WBRT，可考虑给予化疗 2.颅外病
8、灶控制，一般情况好： 可手术者，手术+WBRTSRS（1个病灶I，23个病灶IIb； 或单用SRS (IIb) 不可手术者，WBRT+SRS； 或单用SRS,WBRTSRS或SRS,WBRT的地位,WBRT指证：多发转移灶；或一般情况差，不适合手术或放射外科的单发病灶；或颅外肿瘤无法控制者 WBRT的基本疗效： 有效率（CR+PR) 60% 中位生存期 36个月 1年生存率 1015%,Oncologist 2007(12) 884-888,作者 年份 例数 方法 中位生存（月） Harwoodansimson 1977 101 30/10Vs10/1 4.0-4.3 Kurtx 1981 2
9、55 30/10Vs50/25 3.9-4.2 Borgelt 1980 138 10/1Vs30/10Vs40/20 4.2-4.8 Borgelt 1981 64 12/2Vs20/5 2.8-3.0 Chatani 1986 70 30/10Vs50/25 3.0-4.0 Haie-Meder 1993 216 18/3Vs36/6Vs42.9/13 4.2-5.3 Chatani 1994 72 30/10Vs50/20Vs20/5 2.4-4.3 Murray 1997 445 54.4/34Vs30/10 4.5,全脑放疗的剂量与疗效,全脑放疗剂量与疗效,2006年 Meta分析：
10、改变时间、剂量、分割，并未提高疗效标准治疗：30Gy/10f 或 30Gy/12f分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性 Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869,脑转移瘤大多数死于全身疾病未控，WBRT后的生存期一般不会太长。 但WBRT 1年后仍生存的病人可出现放疗相关的迟发性并发症,注意力、记忆力减退脑萎缩脑组织坏死认知功能障碍内分泌功能失调痴呆,Murray KJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997,39(3):571-574.,WBRT的副作用（RTOG-9104）：,SRS/SRT的适应症,患者一般
11、情况较好，KPS60分 肿瘤体积小(直径小于33.5cm)、圆形、边界明确 无明显颅内高压症状 总体疗效：中位生存 612个月1年生存率 8090%,SRS/SRT还可有效治疗经WBRT或外科手术后复发的脑转移患者,Alexander E, et al.J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40 Breneman JC,et al. Cancer 1997;79:551-557 Noel G,er al.Radiother Oncol 2001;60:61-67,Alexander等报道:18例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是85%和65%，中位生存期9个月 B
12、reneman等报道：复发患者经SRS后，其中位生存期可达10.75个月 Noel等报道：54例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是91.3%和84%,颅内高压未得到控制转移瘤内有活动性出血难以耐受SRS/SRT的体位和时间,SRS/SRT的禁忌症：,Gamma knife,X-ray knife,Conformal Stereotactic Radiosurgery CSRSConformal Stereotactic Radiotherapy CSRT,对于少数转移灶（13）可选择的放疗方法,WBRT SRS/SRT WBRT+SRS/SRT 手术+WBRT 手术+SRS/SRT,（
13、1）255例脑转移瘤（RPA 13，13个）SRS组117例 WBRT组138例MST（RPA-1）: 15.4个月 5.7个月（P0.0001）MST（RPA-2）: 5.9个月 4.7个月（P0.04）MST（RPA-3）: 4.2个月 2.5个月 （P0.05）,Strahlenther Oncol. 2004,180:263,SRS vs WBRT对比研究,（2）186例脑转移瘤（RPA 12，13个）SRS组95例 WBRT组91例MST： 13个月 7个月（P0.05）1年 LC（RPA1）: 59% 26%（P=0.003）1年 LC（RPA 2）: 71% 21%（P0.001
14、）1年 OS（RPA 1）: 66% 55%（P0.05）1年 OS（RPA 2）: 46% 22%（P0.05）,Cancer. 2007,110:1279,（1）80例脑转移瘤（RPA2）SRS组62例 S组18例1 year LC: 93.5% 61.2% （P=0.0002）MST： 11.7个月 11.0个月（P=0.61）,J Neuro-oncol. 2004,67:115,SRS vs S对比研究,（2）206例脑转移瘤（12个，RPA12）SRS组94例 S组112例6 Months OS： 68% 61%（P0.05）6 Months LC: 84% 74% （P0.05）
15、12 Months OS： 54% 38%（P0.05）12 Months LC: 64% 54% （P0.05）18 Months OS： 36% 30%（P0.05）18 Months LC: 49% 47% （P0.05）24 Months OS： 20% 14%（P0.05）24 Months LC: 34% 29% （P0.05）,Cancer. 2007,109:2515,（1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（3.5cm）SRS：23例 S+WBRT：74例1year LC: 100% 85.1%（P=0.02 ）1year OS： 56% 62%（P=0.11） （2）20
16、0例脑转移瘤（RPA12，12个转移瘤）SRS：94例，S+WBRT：106例1，2年 OS 无统计学差异（P=0.19） 1，2年 LC 无统计学差异（P=0.25）,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003,55:1169 Cancer,2007,109:2515,SRS vs S+WBRT对比研究,WBRT+SRS 与手术+WBRT的比较 -13个脑转移灶,Whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery(WBRT + SRS) versus surgery plus whole brain rad
17、iotherapy (OP + WBRT) for 13 brain metastases: Results of a matched pair analysis( Rades D. et al, EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 5 ( 2 0 0 9 ) 4 0 0 4 0 4),基线特征,总生存期比较,颅内控制率比较,局部控制率比较,结 论,WBRT+SRS的疗效近期内优于WBRT+手术，长期疗效至少两者相当与手术+WBRT相比，WBRT+SRS的创伤更小，无需麻醉，因此更适合于治疗具有13个脑转移灶的患者,（1）569例脑转移瘤（13个）随机分组SRS组268例
18、 SRS+WBRT组301例 Overall MST： 8.2 8.6 （P0.05）RPA-1 MST： 14.2 15.2 （P0.05） RPA-2 MST： 8.2 7.0 （P0.05） RPA-3 MST： 5.3 5.5 （P0.05）,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002,53:519. Lung Cancer. 2003,41:333,SRS vs SRS+WBRT对比研究,（2）RTOG-9508 333例脑转移瘤（RPA12，1 3个，4cm） SRS SRS+WBRT单发灶的MST： 4.9 6.5 （P0.05）RPA1的MST： 9.
19、6 11.6 （P0.05）50岁的MST: 8.3 9.9 （P0.05）鳞癌的MST: 3.9 5.9 （P0.05） 治疗后6个月PS状态 稳定和提高者 27% 43% (p=0.03),Secondary Analysis of RTOG 9508,Inclusion: 252 pts ( 84% NSCLC) 1-3 metspoststratified by GPA,在脑转移患者中， 其GPA 达3.5-4分， 无论mets个数多少， WBRT+SRS 有明显生存获益.,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014,SRS,SRS+WBRT,JROSG 99
20、-1,Hidefumi Aoyama, MD, PhD; JAMA;2006,Included:Age: 18; Brain metastases:1-4; Lesion: 3 cm ; KPS: 70 Excluded：SCLC，lymphma, germinona, multiple myehoma,Stratify: Brain metastases 1 vs 2- 4Extrcranial disease：active vs stableTumor site: lung vs others,Dose: Only SRS: 2 cm 22-25Gy 2cm 18-20GySRS+WBRT
21、: ruduced 30%WBRT: 30Gy/10f 2-2.5 w,JROSG 99-1: results,Result,Hidefumi Aoyama, MD, PhD; JAMA;2006,结论：1. 与单独行SRS相比，WBRT的加入不能提高1-4个脑转移患者的OS；2. 在不接受WBRT的患者中，颅内复发更容易发生；3. 对不行WBRT的患者更需要接受挽救治疗。,Secondary Analysis of JROSG 99-1,Inclusion: 88 pts NSCLC1-4 metspoststratified by GPA End pointOS (primary)BTR,
22、 salvage treatment and radiation toxic effects,2014ASCO,临床资料,OS,Significantly better OSwas observed in the DS-GPA 2.5-4.0 groupin WBRT + SRS vs SRS alone,BRT-free time,The preventive effect of WBRT was most prominentin GPA 2.5-4.0compared with GPA 0.5-2.0,salvage and toxic,结论,对于有好的预后（ DS-GPA 2.5-4.0
23、）的 脑转移的NSCLC患者,行SRS时，WBRT的加入扮演着重要的角色。,有限脑转移患者行全脑放疗，风险大于收益,Paul D. Brown asco2015 （摘要号LBA4),有1-3处脑转移（每个3厘米），被随机分SRS单独组；SRS +WBRT组。所有患者在治疗前后分别进行认知功能测试。213（208）患者入组，原发肿瘤以肺癌最常见（68%）。WBRT+SRS组 SRS组 3个月后认知功能恶化率 88.0% 61.9% p=0.002 瞬间记忆能力下降 31% 8% p=0.007 延迟记忆能力下降 51% 20% p=0.002 语言流畅能力下降 19% 2% p=0.02 12个
24、月颅内肿瘤控制率 84.9% 50.5% p0.001 中位生存时间 7.5 个月 10.7月 p=0.93,结论SRS 后加WBRT可致患者认知功能下降，特别是会影响其瞬间记忆能力、延迟记忆能力和语言流畅性。辅助WBRT并没有改善患者的总生存，尽管其有更好的大脑局部控制率。,关于SRS的剂量,在RTOG 90-05试验中，肿瘤最大直径为3140 mm、2130 mm和20 mm的最大耐受剂量分别为15、18和24Gy最近的回顾性分析表明，对于直径20 mm的肿瘤，剂量20Gy不增加局控只增加毒性反应,肺小细胞未分化癌的PCI,小细胞肺癌颅内转移率达50%以上，随机分组研究证实PCI 能够降低
25、颅内转移发生率，Meta分析显示3年脑转移发生率由58.6%降至33.3%；3年生存率由15.3%提高到20.7%。EORTC评估了 286例广泛期SCLC患者，PCI后使因脑转移而产生的症状由40.4%降至14.6%，1年生存率由13.3%升至27.1%,替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的研究,血脑屏障示意图,TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂，毒性反应低具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性，其血浆浓度的3040可穿透BBB TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均有研究,替莫唑胺（TMZ）,TMZ联合RT的有关研究,近年来关于替莫唑胺(TMZ)治疗脑转移瘤的
26、研究较多，疗效良好；体外试验还提示TMZ能增加放射敏感性,TMZ联合放疗治疗脑转移瘤,TMZ与放疗联合治疗,m,m,典型病例,52岁 女性 2012.5月因头晕，饮水呛咳半月入院 既往右肺腺癌手术史1年余，术后曾接受卡铂+紫杉醇方案化疗4周期 入院后全脑放疗30Gy/12次，局部立体定向放疗脑干病灶3Gy5次，其余病灶5Gy3次，放疗期间同步TMZ 75mg/m2/d,2012-5-17,2012-7-20,2012-10-28,2013-1-8,TKI在NSCLC脑转移 患者中的应用,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像： 小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PE
27、T/CT图像和头颅MRI图像进行整合： 小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚 正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚,主要终点：PFS次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,颅内病灶 PD或出现脑转移症状,厄洛替尼 150mg/天,一线含铂双药治疗26个 周期后颅外病灶无进展伴有无症状脑转移的 NSCLC腺癌或 EGFR 活性突变（n=48）,厄洛替尼二线治疗EGFR突变或腺癌脑转移 的NSCLC患者研究（ CTONG 0803）,YL Wu, C. Zhou, et a
28、l. Annals of Oncology 0:1-7,2012,Wu YL 2011 WCLC,Wu YL 2011 ASCO abstract 7605,客观缓解率高达58.3%,疾病控制率高达75.0%,ITT人群：PFS（颅内）长达10.1个月 OS长达18.9个月,YL Wu, C. Zhou, et al Annals of Oncology 0:1-7,2012,James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902,共有17个进行了EGFR检测，9例EGFR突变型，8例EGFR野生型,NSCLC脑转移患者 (N=40),接受
29、全脑放疗特罗凯 150 mg /day,特罗凯150mg/day 1周,特罗凯 维持至PD,特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究,OS,颅内PFS,特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究,james, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902,中位随访时间 28.5个月,19.1m vs 9.3m,12.3m vs 5.2m,OS,颅内PFS,James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902,特罗凯同步放疗治疗EGFR突变型脑转移患者生存获益更明显,201
30、5WCLC AZD3759治疗非小细胞肺癌脑及脑膜转移的EGFR抑制剂-人体药代动力学，有效剂量及中枢神经系统穿透性数据,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,AZD3759是一种对中枢神经系统具有穿透性，针对L858R突变 和19del作用的口服EGFR抑制剂。AZD3759具有较强的主动渗透性。AZD3759在小鼠中枢神经系统中能有效分布，明显高于其他EGFR-TKI药物。 利用微剂量PET在猴模型中以11C标记的AZD3759被脑组织摄取迅速而均匀。,临床前数据,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,在小鼠脑转移模型中应用A
31、ZD3759，病灶明显缩小,脑转移模型中肿瘤生长曲线,脑转移模型的影像,脑转移模型通过颅内注射荧光素酶标记的PC-9细胞而建立。,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,正在进行的评估AZD3759抗肿瘤活性I期临床试验,*仅颅外病灶可测 仅颅内病灶可测 #初次评估即发现颅内进展,靶病灶较基线的最大变化,AZD3759治疗脑转移I期临床试验，可见病灶明显缩小,病例13： 患者，男，68岁，确诊为晚期非小细胞肺癌，EGFR M+，既往接受过培美曲塞治疗，在用药6周后，颅内病灶缩小36%,抗肿瘤活性,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13
32、,初步结论,AZD3759临床前数据显示中枢神经系统透过率高，预示临床疗效在脑转移模型中，AZD3759抗肿瘤活性明显优于erlotinibAZD3759在I期临床试验已显示出对脑转移灶的疗效,Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13,康莱特注射液在治疗肺癌脑转移中的作用,康莱特是从薏苡仁中提取的有效抗癌活性物质，对多种肿瘤细胞的增殖有显著地抑制和杀伤作用。 能诱导肿瘤细胞凋亡，并能逆转肿瘤细胞多药耐药的发生。 对肿瘤血管生成有一定的抑制作用，还可以提高机体的免疫能力。 与放化疗联合，具有增效解毒的作用。,康莱特注射液在治疗肺癌脑转移中的作用,2003年肿瘤杂志报道
33、随机对照研究：肺癌脑转移60例，方法：Vm26+DDP+放疗，治疗组同时加用康莱特静滴。治疗组 对照组 缓解率 （CR+PR) 93.3% 53.3% 中位生存期 18.3个月 11.2个月 2年生存率 33.3% 13.3% 骨髓抑制 66.6% 100% 胃肠道反应 70% 100%,1.WBRT仍是多发脑转移瘤的标准治疗选择 2.对于少数病灶，当颅外病灶被控制、身体状况好者，SRS/SRT或外科切除是较好的选择 3.WBRT联合SRS/SRT能降低局部复发、是否能提高生存期尚有争议 4.TMZ和放疗联合疗效更佳，可作为脑转移瘤的首选 5.EGFR/ALK突变患者脑转移，靶向治疗有效，联合放疗效果更好。另外，新的靶向药值得期待 6.注重治疗后的中枢神经功能损伤和生活质量，联合康莱特可能有益处，值得深入研究,总 结,谢 谢,
