1、Chapter 30肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroids & Adrenocortical Antagonists,盐皮质H,糖皮质H,微量性H,Chemical structure and strecture-activity relationships,The basic structure of adrenocortical hormones is steroid core., C3的酮基、C20的羰基及C4-5 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH； 盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联,Chemical struc
2、ture and structure-activity relationships,C12引入双键； C6引入-CH3； 3. C9引入-F； 4.羟基引入,C12引入双键； C9引入-F； 引入CH3； 4.羟基引入,C12引入双键； 3. C9引入-F； 引入CH3； 4.羟基引入,C12引入双键； 3. C9引入-F； 引入CH3； 4.羟基引入,第一节 糖皮质激素 GLUCOCORTICOIDS,【Parmacokinetics】,Glucocorticoiods are absorbed well by oral or injection administration. More t
3、han 90% hydrocortisone binds to plasma protein. Among them there are 80% bound to corticosteroid binding globulin (CBG). 大部分与皮质激素转运蛋白（CBG）结合。 吸收后在肝分布较多，主要在肝中代谢。,可的松，泼尼松,+H 肝, 肝功不良者应用有活性的药物,【分类】,【药理作用及作用机制】,Physiologic amounts：物质代谢 Permissive effects： Supraphysiologic amounts：四抗/其他,1. Metabolic effec
4、ts,糖代谢 Carbohydrate metabolism 升高血糖、肌肉、肝糖原含量 机制：1）促进糖原异生 2）减慢葡萄糖分解 3）减少机体组织对葡萄糖的利用,脂肪代谢Lipid metabolism 促进分解，抑制合成 - 血胆固醇，脂肪重新分布,水电解质代谢 Water and electrolyte metabolism 保钠排钾：低血钾 增加肾小球率过滤，拮抗ADH：利尿,蛋白质代谢Protein metabolism 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 胸腺萎缩、肌肉蛋白质含量降低、皮肤变薄、成骨细胞活力减退、骨形成障碍、伤口愈合延缓,“permissive”
5、 effectsin the absence of which many normal functions become deficient. For example, the response of vascular and bronchial smooth muscle to catecholamines is diminished in the absence of cortisol and restored by physiologic amounts of this glucocorticoid. 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应,但可给其他激素作用的发挥创造有利条件 如：增强儿茶
6、酚胺的血管收缩作用;增强胰高血糖素的升血糖作用,2. 允许作用 (permissive action),3. Anti-inflammatory effects,In the early stage of inflammation Glucocorticoids suppress the exudation, edema, capillary dilatation, leukocyte infiltration and phagocytosis, improve early inflammatory symptoms such as redness, swelling, hot, sore.,
7、在炎症早期：可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应；红、肿、热、痛,3. Anti-inflammatory effects,在炎症后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,In the late stage of inflammationGlucocorticoids suppress the proliferation of capillaries and fibroblasts, delay the formation of granulation tissue, prevent the tissue adhesion or
8、 scar formation, alleviate the sequela. The function of the late stage of inflammation is an important cause of tissue rehabilitation,重要防御功能,Mechanisms of action,抗炎基本机制：糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,糖皮质激素对基因转录的影响, 诱导脂皮素1的生成（-） PLA2（-）花生四烯酸的代谢 炎症介质LTS、PG, 抑制iNOS、COX-2的表达NO、P
9、G合成,1）. 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响,2）. 细胞因子及粘附因子的影响, （-）炎性细胞因子的基因转录 TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8合成 (-)细胞因子介导的炎症, （-） E选择素、ICAM-1的产生阻止炎症细胞的渗出、游走, 诱导血管紧张素转化酶的生成降解缓激肽,细胞因子 （TNF、GM-CSF、IL-1、3、4、5、6、8）,Binding to GRs, glucocorticosteriods interact with nGRE to inhibit transcription of some cytokines related to chronic i
10、nflammation, such as IL-l, TNF a, GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, and potently suppress the cytokine-mediated inflammation.,3）.对炎症细胞凋亡的影响 Apoptosis,细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）,Inhibit many types of immune responses.Small dosages of glucocorticoids - inhibi
11、t cellular immunity.Large dosages of glucocorticoids -inhibit the B lymphocyte transforming into plasma cells,decrease the production of antibodies,interfere with humoral immunity,4. Immunosuppressive and anti-allergic effects,1）Immunosuppressive effects,Mechanisms of action, 影响淋巴细胞的物质代谢, 诱导淋巴细胞凋亡,
12、诱导淋巴细胞DNA降解, 抑制核转录因子NFkB活性,2）Anti-allergic effects,抑制抗原抗体反应所致的肥大细胞脱颗粒过敏性介质释放 减轻过敏性症状, 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。 提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。 抑制某些炎症因子产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤。,5. Anti-shock effects,5. An
13、ti-endotoxin (抗毒作用),对外毒素无作用，却有抗内毒素作用，降低体温中枢对致热源的敏感性。,1）血液与造血系统 : （1）造血功能：RBC、Hb、Plt、 neutrophil （2）凝血功能：纤维蛋白原、Plt凝血酶原时间（3）白细胞功能： Lymphocyte, Neutrophil 功能,5. Other effects,2）中枢神经系统 : 欣快，激动，失眠，精神失常、惊厥,3）消化系统 :胃酸，胃蛋白酶分泌， 胃粘液分泌 ,4）骨骼 :长期大剂量骨质疏松（脊椎骨）,5）退热作用 :发热原因不明-不可滥用-掩盖症状-误诊, 一般病毒感染禁用（带状疱疹、水痘）, 结核病急性
14、期：抗结核药短程GCS小剂量,【临床应用】,1. 严重感染或预防炎症后遗症 Severe infections or inflammations,（1）严重急性感染,急性重度呼吸道感染（severe acute respiratory syndrome,SARS）。 结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩。 虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎。,角膜溃疡禁用,（2）治疗炎症、防止某些炎症后遗症：防止粘连和瘢痕形成,2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应 及过敏性疾病 Autoimmune，graft rejection and allergic
15、 diseases,多发性皮肌炎首选。 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE)。 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、结节性动脉周围炎、自身免疫性贫血。可缓解症状。,蝶形红斑,1) Autoimmune diseases,2) Graft rejection reaction,与免疫抑制剂合用 (环孢素A，cyclosporin),3) Allergic diseases,荨麻疹、支气管哮喘 与Ad、抗组胺药合用,感染中毒性休克：突击使用大剂量皮质激素。 过敏性休克：次选药，可与肾上腺素合用。 心源性休克：结合病因治疗 低血容量性休克：对
16、补液补电解质和输血效果不佳者合用超大剂量皮质激素。,3. 抗休克治疗 Anti-shock therapy,4. Hematologic diseases,用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜的治疗。,5. Topical administration,对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等有效,6. Replacement therapy,（1） 肾上腺皮质功能不全:阿狄森病（Addisons disease)(2） 脑垂体前叶功能减退症 （3） 肾上腺次全切除术,7. Malignant tumor,晚期和转移性乳腺癌、前列腺癌,【不良反应与注意
17、事项】,1. 长期大剂量应用引起的不良反应,（1）. 医源性肾上腺皮质功能亢进 Hyperadrenalism-like syndrome,停药后自行消失必要时对症治疗+低盐、低糖、高蛋白氯化钾,长期服用GC后的不良反应示意图,低血钾,骨质疏松,糖尿病,消化性溃疡, 术后病人、骨折及创伤修复期禁用,诱发或加重： Induction or aggravation,（2）感染 （3）高血压、动脉硬化（心血管） （4）溃疡、胰腺炎或脂肪肝（消化） （5）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合缓慢 （6）青光眼 （7）糖尿病 （8）精神病或癫痫,2 停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全症： Adrenal
18、cortex insufficiency,表现：乏力、情绪消沉、恶心、 低血糖、低血压、休克,预防：,停药1年内遇应激情况及时用足量GCs，防肾上腺皮质危象, 停药时缓慢减量, 停药后应用ACTH 1周左右,久用、减量快、突然停药原有症状复发、加剧,措施：,加大剂量，重新治疗,（2）反跳现象： Rebound phenomenon,3.禁忌证： Contraindications,1.抗菌药不能控制的病毒、真菌等感染 2.胃、十二指肠溃疡 3.角膜溃疡 4.高血压、动脉硬化 5.糖尿病 6.骨质疏松、骨折、创伤或手术修复期 7.孕妇 8.肾上腺皮质功能亢进症 9.严重精神病或癫痫,【用法与疗程
19、】,1.大剂量突击疗法 High dose bolus therapy This method is used in serious toxic infections and all kind of shock 2. 一般剂量长期疗法 Common dose, long-term therapy This administration method is used in desmosis（结缔组织）, nephropathy syndrome.每日晨 给药法隔日疗法 Alternate-day therapy 3. 小剂量替代疗法 Low dose replacement therapy,第二节 盐皮质激素Mineralocorticoids（MCS）,用于治疗慢性皮质功能减退症,They promote renal tubule re-absorbingNa+ and Cl- and excreting K+ and H+.,
