1、1,第 20 章 解热镇痛药 Chapter 20 Antipyretic and Analgesic Drugs,2,概述,解热镇痛药(antipyretic analgesic): 解热、镇痛药理作用； 部分药物同时还有显著抗炎、抗风湿作用； 又称为解热镇痛抗炎药(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。 抗炎作用与糖皮质激素（glucocorticoid）不同，为非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,3,发展历史,金鸡纳树皮的解热作用1829年,L
2、eroux从中分离获得Salicin,并证明其有解热作用。法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，商品名aspirin), 保留了sodium salicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。,4,19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用。1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。选择性COX-2 抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,5,药物作用机制,6,各种损伤所产生的炎症和体内的生物因子均
3、可激活磷脂酶A2或酰基水解酶水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸（AA）。 一. 环氧酶（cyclooxygenase, CO）途径 二. 脂氧酶（lipoxygenase, LO）途径,游离的AA经过两条途径被代谢：,7,8,前列腺素的代谢,9,有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2研究较深入。COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；COX-2为诱导型(induable)，NSAIDs的抗炎作用与抑制PGs合成、同时也可能与抑制某些细胞黏附分子的活性表达有关。,关于COX,10,NSAID
4、s的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关；而抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关，药物对两种COX的选择性不同。现已明确这两种COX的异构形式基因编码不同。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。,11,12,基本药理作用,解热作用镇痛作用抗炎作用,13,1.解热作用(Antipyretic effects),机制:抑制中枢PGE合成。炎症情况下：下丘脑PGE2增多，使体温调定点升高，增加产热、减少散热，体温上升。,14,体温的调节,15,外源性致热原 细胞脱颗粒 内源性致热原(IL1等) 下丘脑前部 PGE 下丘脑体温调节中枢 产热增加、散热减少 体温升
5、高,病理条件下的体温升高：,16,与氯丙嗪降温作用比较,本类药物能使发热病人体温降至正常，但对正常人体温无明显影响。氯丙嗪不仅使病人体温下降，也可使正常人体温降至正常以下。,17,应用注意,1) 适时使用 2) 不能见热就用 3) 着重对因治疗,18,Analgesic and anti-inflammatory effects,2.镇痛和抗炎作用,组织损伤 粒细胞脱颗粒 溶酶体酶释放 炎性介质产生 致炎、致痛(LT、PAF、His、5HT、kinin、PGE),19,抗炎镇痛原理有三个方面：,1)抑制外周PGE合成； 2)稳定溶酶体膜或影响吞噬细胞功能； 3)部分药物通过CNS起作用，影响皮
6、层下的感觉传递。,20,应用注意：,这类药物的镇痛作用不及吗啡强，对创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效或效果较差，但对慢性钝痛有良效。这些慢性钝痛包括：头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛，且这类药物毒性低，无耐受性及成瘾性，应用广泛。,21,3.抗风湿作用,是抗炎作用的结果。因此本类药物只能改善风湿病的红、肿、热、痛症状，但不能根除病因，不能阻止风湿病的许多病理过程。,22,小结,解热镇痛药抑制下丘脑前列腺素合成酶(COX-2)，使PG的合成或释放减少，产生解热作用。该类药物还能抑制外周PG的合成与释放，产生镇痛、抗炎抗风湿作用。,23,第一节 水杨酸类,水杨酸类（salicylates）
7、是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）。,24,25,阿司匹林 (Aspirin) 【药理作用和临床应用】1.解热镇痛 Aspirin具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响。其镇痛作用对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。,26,2.抗风湿 Aspirin在使用最大耐受剂量（34g/d）下有明显的抗炎、抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降，因此
8、常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。,27,3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要环节有关。血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2。 Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少。因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。,28,阿司匹林
9、的新用途,1)糖尿病并发症的辅助治疗 2)预防术后血栓形成,29,【体内过程】,阿司匹林本药口服后迅速从胃肠黏膜吸收。在吸收过程中其分子中的酯键易被肠黏膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解，血中主要以salicylic acid形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官。Salicylic acid血浆蛋白结合率约85%，主要经肝脏代谢，由肾脏排泄。原形水杨酸占占10%，排泄速度和量与尿液pH有关，在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%。因此服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度。,30,【不良反应】,本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少。但在应用较大剂量（抗风湿治疗）和
10、长期应用时，则有一定不良反应。 1.胃肠道反应 口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有保护作用。Aspirin抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低胃黏膜的保护功能。抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐。饭后服用本药可减轻胃肠道反应。,31,2.过敏反应 少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COX的抑制使
11、脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。,32,3.凝血障碍 本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。 4.水杨酸反应 为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。,33,阿司匹林与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、phenobarbital、sodium phenytoin及glucocorticoids等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用，如延长出血时间、低血糖反应、诱发溃
12、疡等； 阿司匹林因妨碍methotrexate（甲氨蝶呤）从肾小管分泌而增强其毒性，与furosemide（呋塞米）合用，可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；,【药物相互作用】,34, aminophylline或其他碱性药物如碳酸氢钠可降低aspirin疗效；酸性药物可使水杨酸盐的血药浓度增加； Aspirin与ibuprofen等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加。,35,赖氨酸阿司匹林 Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9 g相当于0.5 g的aspirin。其水溶
13、性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强45倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。,36,第二节 苯胺类苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。,37,38,乙酰氨基酚 【药理作用及临床应用】乙酰氨基酚解热镇痛作用与阿司匹林相当，但抗炎作用极弱。
14、因此临床仅用于解热镇痛。但乙酰氨基酚无明显胃肠刺激作用，对不宜使用阿司匹林的头痛、发热患者，适用本药。,39,口服易吸收，0.51h达到最大血药浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为24h。,【体内过程】,40,【不良反应与注意事项】 Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死。 【药物相互作用】 Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应； Aniline可延长氯霉素（chloramphenic
15、ol）的半衰期，并增加其毒性。,41,第三节 吲哚衍生物及类似物,吲哚美辛 舒林酸,42,吲哚美辛(Indomethacin)吲哚美辛是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。自1963年用于临床以来，因不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.10.2 mg/kg静脉注射，每12 h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合。,43,常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的患者必须停药。,吲哚美辛,44,舒林酸为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而
16、发挥强大的抑制COX作用。本药t1/2 为7 h，其活性代谢物为18 h。适应证与吲哚美辛相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。,舒林酸 (Sulindac),45,丙酸类衍生物（propionic acid derivatives）为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非诺洛芬（fenopofen）、酮布芬（ketoprofen）、氟苯布洛芬（flurbiprofen）等（此类药物的化学结构见图20-2）。,第四节 丙酸类,46,47,【
17、体内过程】 本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。 【不良反应】 少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。,丙酸类,48,【药理作用与临床应用】 本类药物为非选择性COX抑制剂。作用强大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似。患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗。,49,第五节 选择性环氧酶-2抑制剂,50,高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇
18、痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如meloxicam、celecoxib和nimesulide等。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。,51,52,美洛昔康(Meloxicam)Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物。该药口服吸收快而完全，吸收率为89%，血浆消除t1/2为20h，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出。其效价强度高于indomethacin、naproxen（萘普生）、aspirin和双氯芬酸（diclofenac）。临床研究证明，每日口服7.5 15 mg对风湿性关节炎、骨关节
19、炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。,53,塞来昔布 CelecoxibCelecoxib对COX-2具有高度的选择性，对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍。该药口服吸收较好，血药浓度达峰时间24 h。蛋白结合率高，分布广泛，血浆消除t1/2为11h。临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs。其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍，长期治疗（12 24周）胃、十二指肠
20、溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍4倍。,54,尼美舒利 NimesulideNimesulide是一新型的非甾体类抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小。口服后吸收迅速、完全。其血浆蛋白结合率达99%，t1/2约23h。常用于类风湿性关节炎、骨关节炎及呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症。偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂。,55,第六节 其他解热镇痛抗炎药保泰松(Phenylbutazone) 吡唑酮类衍生物，抗炎抗风湿作用强，而解热作用较弱。 双氯芬酸(Diclofenac) 灭酸类化合物，非选择性COX抑制剂，具有显著的抗炎镇痛和解热作用。,56,1、解热镇痛药的药理作用机制。 2、阿司匹林的临床应用及不良反应。 3、解热镇痛药的大体分类有哪些？,复习：,57,Tel：（616）48532 E-mail： 谢谢！,
