1、-1-,建立符合2010版GMP 的无菌管理体系,华瑞制药 马涛 2011.8 0510 85960505,新GMP和附录一的基本原则,建立涵盖影响药品质量的所有因素的质量体系 最大限度地降低药品污染、交叉污染、混淆、差错等质量风险 无菌药品质量管理的特殊性是最大限度地降低微生物、微粒和热源污染风险 质量风险管理是质量管理的基本方法,-2-,-3-,无菌药品的分类,最终灭菌产品：采用最终灭菌工艺，对完成密封包装的产品进行灭菌 非最终灭菌产品：采用无菌生产工艺，即将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品 两类产品有不同工艺流程，因而有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施
2、,-4-,最终灭菌产品生产工艺流程图,称量,配液,灌装,加塞轧盖/密封,灭菌,原料,WFI,0.22m,过滤,氮气,0.22m,过滤,容器,清洗,密封件,清洗,灭菌,目检 贴签 外包装,质检,放行,A级区,C级区,一般控制区,-5-,无菌灌装产品生产工艺流程图,称量,配液,无菌灌装 和 冻干,加塞轧盖/密封,原料,WFI,0.22m,过滤,氮气,0.22m,过 滤,容器,清洗+燧道灭菌,密封件,清洗,灭菌,目检 贴签 外包装,质检,放行,A 级区,B 级区,一般控制区,除菌过滤,清洗+灭菌,-6-,最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异,最终灭菌工艺 尽量降低灭菌前产品（药液、容器和密封件）的微生物
3、污染水平 产品密封后进行最终灭菌无菌保证的关键工艺 灭菌F0越低，对灭菌前污染水平的控制要求越高 在洁净环境下进行灌装和密封,无菌生产工艺 产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封 在无菌环境下进行装配（灌装和密封） 无菌保证水平取决于各组件灭菌的充分性和无菌装配过程被污染的概率 对各个组成部分的灭菌工艺和无菌操作过程需要进行严格验证和监控,不同的工艺不同的风险不同的措施,主要无菌风险与控制方法,最终灭菌产品 灭菌工艺及其管理 灭菌前微生物控制 非最终灭菌产品 除菌过滤 设备、容器、工具、洁净服的灭菌 无菌环境的维护和监控 无菌生产工艺验证 包装完整性,-7-,最终灭菌产品的灭菌工艺,灭菌
4、工艺设计 灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响 灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的物理化学特性 应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性 通过确认和验证,-8-,-9-,F0值与不同灭菌温度下的灭菌率,灭菌率：为达到相同的灭菌效果，任一温度下灭菌1分钟，相当于在121下的灭菌时间 100灭菌时1分钟，相当于121 灭菌0.008分钟，即Fo值为0.008分钟 105灭菌40分钟时，Fo约为 1分钟，能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位 F0=灭菌时间灭菌率,-10-,案例：灭菌工艺对设备的要求,某产品的灭菌工艺 121，8F0 12， 实际120.5以上保持8分钟 潜在风险：灭菌程序
5、的F0值范围小 若温度分布为1，则下限F0为6.3升降温的F0值 后果：污染风险大，稳定性风险大 措施：应选用热分布差异小的灭菌设备，以确保高度可靠地达到F0值合格标准。,灭菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树,-11-,能否121，15分钟 湿热灭菌,121，15分钟湿热灭菌,是,否,能否采用F08的湿热灭菌，以达到SAL10-6,采用F08的湿热灭菌，以达到SAL10-6,是,否,能否对药液除菌过滤,药液除菌过滤及无菌灌封,无菌原料，无菌配制 无菌灌封,是,否,-12-,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,-13-,灭菌设备,混合蒸汽灭菌柜 下排式蒸汽灭菌柜 脉动真空蒸汽灭菌柜 喷淋式灭菌柜 水浴
6、式灭菌柜 隧道式洗瓶灭菌柜工作原理,灭菌设备核心关注点,足够的热均匀性 防止二次污染的设计 设备工作稳定可靠,-14-,-15-,混合蒸汽灭菌柜,混合汽体灭菌柜 顶上用一风扇，使灭菌均匀 无风扇时，灭菌容易不均匀,-16-,下排式蒸汽灭菌柜,热蒸汽在上 冷空气在下 蒸汽挤空气,-17-,脉动真空蒸汽灭菌柜,残存的空气越少，温度和压力的线性关系越好,密封圈,-18-,旋转喷淋灭菌柜,纯化水或注射用水作传热介质-过热水灭菌 加热时开工业蒸汽 冷却时，可用冷冻水或自来水冷却 产品转动，受热均匀 软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气,-19-,干热灭菌柜,常见程序：1802小时，细菌内毒素下降3对
7、数单位,-20-,隧道式洗瓶灭菌柜工作原理图,瓶清洁,排水汽,预热,去热原,冷却,干热灭菌,层流 保护,洗瓶及灭菌、去热原为联动线,B区,-21-,灭菌设备与工艺的验证,设计确认 灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求例如：假设121下灭菌8分钟，若热分布温差1，则Fo的波动范围达到6.3510分。对应残存概率灭菌工艺，热分布温差设计标准很重要 必须有防止二次污染的设计 多点控制反馈设计有利于设备运行稳定，可控,22,性能确认,空载热分布和满载热分布 目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点 合格标准：以被灭菌物品的无菌保证为出发点 冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差0.5 ，可认为
8、无冷点。 温度采集系统的误差应与其目的相适应,23,灭菌工艺验证热穿透试验,目的： 获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，了解不同位置的产品之间温度和F0值的差异，确定实际冷点。 获取产品内的温度和F0值与灭菌设备控制和记录的相应数据间的差异情况。,-24-,灭菌过程的Fo 示意,25,灭菌工艺验证热穿透试验,标准 制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。 实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异 引入标准偏差：产品内F0值平均值(13)SD符合注册标准 耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟,26,灭菌工艺验证微生物挑战试验,目的 过度杀
9、灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一 残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一,-27-,热力灭菌常用生物指示剂,灭菌设备的状态和维护,关键仪表的校验 灭菌工艺再验证状态 设备工作日志、故障、修理、确认 设备变更管理 设备预修计划和实施 防止二次污染系统的日常检查方法与记录,-28-,灭菌现场管理,防止差错的措施 防止混淆的措施 灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施,-29-,-30-,管理措施举例,管理措施 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探
10、头均在验证或校验的有效期内。 灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。 每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。,-31-,管理措施举例,管理措施（防止混淆） 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。 待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。 严格的物料平衡。,灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理,灭菌前工艺设备与运行应关注微生物污染控制方面的风险 主要风险因素： 工艺设备设计与清
11、洁、消毒方法 包装容器清洗设备设计与方法 洁净区及HVAC系统和操作人员行为 残留微生物在适宜的条件下繁殖 关键设备故障,-32-,微生物污染的风险控制（一）,风险管理措施（监控） 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准 取样方法SOP：保证灭菌前微生物含量样品的代表性 样品应反映最差情况 年度质量回顾可反映整体状况,-33-,微生物污染的风险控制（二）,管理措施（设备与容器的清洁与消毒） 设备的状态管理防止状态的混淆 经验证的清洁和消毒方法 清洁和消毒工艺关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 SOP应详细规定清洁和消毒的周期与有效期 包装材料清洗设备的功能和
12、运行状况 洗瓶工艺验证：关注清洗效果、瓶规格和关键参数,-34-,微生物污染的风险控制（三）,管理措施（消除生产环境和人员造成的污染） HVAC系统设计应以生产工艺动态条件为基础 动态监控洁净区的环境 定期高效过滤器泄漏率测试 SOP规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施 洁净区清洁和人员行为规程,-35-,微生物污染的风险控制（四）,管理措施（工艺和关键设备偏差） 控制各工艺步骤的时限 关键设备故障后的处理方法 发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品 案例,-36-,灭菌后工序,包装完整性检查 检漏试验 扭力矩检查 外观检查 密封完整性验证,-37-,-38-,
13、产品密封系统的风险评估,管理措施 胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。 抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。 在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。 密封系统的密封完好性经过验证：参考美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求,-39-,非最终灭菌工艺的风险管理,无菌灌装工艺的要旨是降低、消除导致污染的各种可能性环境原料生产过程设备人员卫生 质量管理体系,非最终灭菌产品的无菌管理,杀灭/除去微生物的工艺 除菌过滤 设备、容器、工具、洁净服的灭菌 无菌操作和无菌状态的维持 无菌环境的维护和监控 无菌生产工艺验证,-40-,灭菌工艺
14、,湿热灭菌和干热灭菌 设备灭菌纯蒸汽SIP或包装后灭菌釜蒸汽灭菌 药品包材灭菌玻璃干热灭菌，胶塞湿热灭菌 无菌防护服灭菌纯蒸汽灭菌 其他进入A/B级区的物品灭菌如清洁工具、纸张纯蒸汽灭菌、过氧化氢蒸汽灭菌 原理和关注点与最终灭菌产品的灭菌相同，基本上采用过度杀灭程序,-41-,除菌过滤,通过0.22微米的过滤器截留微生物 理论上过滤器应保证107CFU/cm2的截留效率 影响截留效率的要素： 药液 压差、过滤速度 接收罐及其管道的灭菌通常采用在线灭菌或接收罐和过滤器连接后进入灭菌釜整体灭菌 在线灭菌应确保过滤器上下游都充分接触蒸汽 接收罐和灌装机，如需要无菌连接应在A级区,-42-,-43-,
15、无菌生产环境,良好设计的厂房空调净化系统工艺布局 动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法 建议连续尘埃粒子监测 根据操作风险布置监测点 尽量保证空调系统的连续运行 定期检查、维护、验证空调净化系统 环境偏差时的应对措施 清除现场的产品和待灌装药品容器 适当的消毒措施和环境监控 恢复生产的决策,-44-,无菌操作与人员行为规范,无菌生产过程必须以防止污染为目的 人员行为是导致污染的主要原因 严格的无菌操作行为规范 包括个人防护服装使用 识别各种干扰动作（干扰层流），并具体规定标准操作行为 无菌生产工艺验证必须包括这些行为,-45-,培养基灌装验证技术,选择适当的培养基 通过药典规定的促生长营
16、养性试验 易除菌过滤 良好的透明度，方便结果的判度 模拟生产过程配制、过滤、灌装、装载冻干机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖 模拟最差生产条件 最长生产时间，最多人员，可能的生产设备现场调整、故障排除操作等,-46-,培养基灌装验证技术,足够的灌装数量一个作业组至少灌5000瓶，初始验证连续灌三批，以后每半年至少灌一批。出现重大变更后重新验证 适当的培养条件 温度-先低温后高温 完整的灌装验证方案和记录,-47-,质量管理方面的措施,质量评价的流程：确保生产过程符合工艺规程和GMP的要求。 设计科学合理的批评价记录表 所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内
17、的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行。 质量评价人员必须具备足够的资质和经验,质量管理方面的措施,质量控制方面 保证样品的代表性 在每批产品灌封的开始、中间、结束取样，偏差后取样 样品存放 检验方法的科学性 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过验证,-48-,在质量管理中应用风险管理,变更管理 偏差管理 供应商管理 验证管理,-49-,-50-,物料管理中的应用,欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划 政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式 目的：减少资源浪费 限于政
18、府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署 QP Declaration,-51-,年度原料供应商GMP评估表,-52-,年度原料供应商GMP评估表（续）,得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计 得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高， 则需安排审计 得分低于40: GMP状态不好，需安排审计,-53-,偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。 原因和污染途径： 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌 使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取
19、出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢,质量风险管理指导纠正和预防措施,-54-,质量风险管理指导纠正和预防措施,纠正（Correction） 更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面 评估手套和环境监控结果偶有检出 增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟 评估手套和环境监控结果恢复正常 纠偏措施（Corrective Action) 使用进口多层密封包装无菌手套 验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果 预防措施（Preventive Action）,-55-,生产模
20、式变更,氨基酸注射液连续灌装时间从12小时延长至24小时 微生物风险分析,-56-,验证 对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。 由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测 监控灌封间层流台 年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾,生产模式变更,-57-,总结：无菌保证体系,产品无菌保证,灭菌工艺,灭菌前微生物污染,灭菌设备,灭菌工艺验证,二次污染,包装密封性,原料,设备和生产过程,生产环境,生产时限,无菌质量管理体系,无菌保证工艺体系,-58-,总结：无菌保证体系,无菌保证体系,灭菌前微生物取样,微生物检查方法,供应商审计,偏差管理,变更控制,CAPA,无菌保证工艺,质量管理体系,质量评价,培训,-59-,总 结,无菌管理体系涵盖产品设计和生产的全过程 最终灭菌产品和非最终灭菌产品有不同的无菌保证风险因素，应有针对性的管理措施 应用风险管理的原则将措施落实到每个环节,-60-,谢谢！,
