1、,非酒精性脂肪肝 福州总医院 张志坚,The coming of Age of the Metabolic Syndrome And NASHAlexander CM Diabetes care 2003,26(11):3180,脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战，已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的问题。对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题。,脂肪肝的基本概念,狭义 肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝。,
2、概 念,脂肪肝的基本概念,广义 以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。 相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等。,概 念,脂肪肝分类,根据脂肪变性累及范围 弥漫性脂肪肝（急性和慢性） 局灶性脂肪肝 弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。,概 念,根据病因 酒精性脂肪肝 （alcoholic liver disease ALD） 非酒精性脂肪肝 （nonalcoholic fatty liver disease NAFLD）,概 念,脂肪肝分类,根据病情进展的疾病谱分为 单纯性脂肪肝 （nonalcoholic fatty live
3、r NAFL） 脂肪性肝炎 （nonalcoholic steatohepatitis NASH） 脂肪性肝硬化,概 念,脂肪肝分类,在不同的国家中NASH的发病率为10%-24%，肥胖人群中则增至57.5%-74%。 NASH患者中肥胖者占30%-100%。,流行病学,Bellentani S.Prevalence and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy.Ann Intern Med 2000,132:112-117,NASH在儿童中的发病率约为2.6%，在肥胖儿童中约为22.5%-52.8%。,Manton ND,e
4、t al.Nonalcoholic steatohepatitis in children and adolescents.Med J Aust 2000,173:476-479,流行病学,NAFLD的肝组织学改变与ALD相似，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化。脂肪肝主要与肥胖、糖尿病以及嗜酒有关，尽管90%重度饮酒者有脂肪肝，但仅10%-35%发生酒精性肝炎、8%-10%发生肝硬化；肥胖者脂肪肝（60%）、非酒精性脂肪肝（20%-25%）及肝硬化（2%-3%）。,NAFLDALD,研究发现，脂肪肝的发生在酒精性主要由乙醇及其代谢产物所致，而在非酒精性则主要与胰岛素抵抗有关。酒精性脂肪肝有
5、时可跳过酒精性肝炎直接发生肝纤维化和肝硬化，而非酒精性则须通过非酒精性脂肪性肝炎才会发生肝硬化。,NAFLDALD,ALD通常伴有酒精对胰腺、大脑等脏器损害的表现，而NAFLD往往合并代谢综合征。无论是酒精性还是非酒精性FLD，女性均与其疾病进展有关。ALD患者肝病进展快，重症肝炎和肝硬化及其相关死亡发生率较高，而NAFLD则多死于代谢综合征相关事件。,NAFLDALD,NAFLD的流行病学,群体流行病学调查示NAFLD与体重、血糖、血脂、血压等增高密切相关。高脂饮食、运动过少及其相关的肥胖（尤其是内脏性肥胖）、糖尿病、高脂血症是脂肪肝的危险因素。,流行病学,脂肪肝是一组包括从没有生化和组织学
6、上炎症或纤维化证据的单纯性肝细胞脂肪变性到可进展为肝纤维化或肝硬化的疾病。 单纯性脂肪肝可能是机体一种适应性反应机制的表现，是一种良性病变。而脂肪性肝炎是一种可以进展到终末期肝病的病理状态。,自然转归,年龄45岁内脏性肥胖特别是体重反复波动血糖控制不好的2型糖尿病ALT正常值2倍，AST/ALT1TG1.7mmol/L 当多项指标并存时，发生重度肝纤维化和肝硬化的危险性增加。,自然转归,NAFLD的发病机制,第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因，肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果。,发病机制,第一次打击学说 在胰岛素抵抗的情况下，一
7、方面游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。,发病机制,第二次打击学说 第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、Fas（膜受体，TNF-受体家族）配体被诱导激活有关。,发病机制,多重打击学说认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质；二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎。,发病机制,胰岛素抵抗,脂肪组织,铁负荷过重,肝脏铁沉积,高胰岛素血
8、症,外周脂肪分解,高血糖,FFAs and Ketones ,脂肪变性,CYP2E1诱导表达,ROS,氧应激,线粒体氧化负荷,脂质过氧化,坏死,HSC活化,纤维化,肠道细菌生长,内毒素,激活KC,释放细胞因子,炎症,TNF/Leptin,胰岛素抵抗与脂肪肝的困惑,并非所有NAFLD患者均存在IR和代谢紊乱，在疾病的早期此种现象尤其明显。 胰岛素增敏剂在使IR明显改善甚至复常后，肝内脂肪沉积的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好。 对于体重和血糖正常（甚至腰围也正常）的NAFLD个体，亦可存在IR。,瘦素或瘦素受体先天缺乏的动物模型尽管IR明显，且亦可导致脂肪肝，但并无肝内炎症和纤维化。 乙硫胺
9、酸、MCD饮食可复制NASH，但是该类模型并不存在IR现象。 高脂饮食大鼠脂肪肝模型，在疾病的早期并不存在IR，并且肝脏IR早于外周IR。,非酒精性脂肪肝的诊断标准,中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组2002.10.30.南京,诊断标准,临床诊断标准 凡具备下列第1-4项和第5或第6项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周40g。 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的疾病 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等 症状，可伴肝脾肿大。 以ALT为主的血清转氨酶升高，常伴有GGT、TG增高。 肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准。 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病
10、理学诊断标准。,临床分型标准【非酒精性单纯性脂肪肝】 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者 具备临床诊断标准1-3项。 肝功能检查基本正常。 影像学表现符合脂肪肝诊断标准。 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。,诊断标准,临床分型标准【非酒精性脂肪性肝炎】 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者 具备临床诊断标准1-3项。 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间 大于4周。 影像学表现符合脂肪肝诊断标准。 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。,诊断标准,临床分型标准【非酒精性脂肪性肝硬化】 凡具备下列第1项和第2或第3项任何一项者 具备临床诊断标准1-3项。 影像学提示脂
11、肪肝伴肝硬化。 肝脏组织学表现符合脂肪性肝硬化诊断标准。,诊断标准,影像学诊断【B超诊断依据】 肝区弥漫性点状高回声，少数为灶性高回声。 远场回声衰减，光点稀疏。 肝内管道结构显示不清。 肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。,诊断标准,影像学诊断【CT诊断依据】肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值1。 轻度 肝/脾CT比值1 中度 肝/脾CT比值0.7，肝内血管显示不清。 重度 肝/脾CT比值0.5，肝内血管清晰可见。,诊断标准,组织学诊断 非酒精性脂肪性肝病的病理改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。组织学诊断可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。,诊断标准
12、,NAFLD的预防及治疗,NAFLD是由多种病因引起的并与生活习惯密切相关的疾病，因此提倡预防为主的基本原则。早期发现，早期治疗。强调去除病因和诱因，治疗原发基础疾病，阻止慢性肝病进展。,预防及治疗,戒除劣习合理膳食合理运动心情健康,预防及治疗,戒除劣习 集中进餐 快速进餐 过量进餐 夜间加餐,预防及治疗,合理膳食碳水化合物、脂肪、蛋白质、钠盐摄取的比例适当。注意补充膳食纤维。一日三餐定量、定时。 烹调方式以蒸、煮、烩、拌等为主。,预防及治疗,合理运动 有氧运动可以改善胰岛素抵抗，降低血脂和转氨酶的水平，对于控制体重，改善体重指数，维持减肥的效果具有积极的作用。 在医生的指导下进行适当的锻炼，
13、强度以心率为准。20-30岁者要求达到130次/分，40-50岁者为120次/分，60-70岁者为110次/分，每次持续10-30分钟，每周3次以上。,预防及治疗,药物治疗 改善胰岛素抵抗（罗格列酮） 调整血脂紊乱 减少活性氧的损伤作用（ GSH前体、维生素E ） 减少肝脏脂质含量（熊去氧胆酸） 减少肠源性内毒素血症（抗生素、乳酸杆菌） 修复细胞生物膜 （易善复）,预防及治疗,药物治疗 降血脂的适应证 不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降脂药 伴有高脂血症的脂肪肝，根据脂肪肝的病因、高脂血症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多因素，综合考虑是否需用降血脂药物,预防及治疗,药物治疗 降血脂药物的合理选择 胆酸结合树酯：不宜选用 烟酸及其衍生物：不宜选用 弹性酶、右旋甲状腺素：不宜选用 多烯不饱和脂肪酸：疗效有待考证 贝特类：有的放矢，谨慎使用 他丁类：短期可考虑，长期应用安全性有待探讨,预防及治疗,药物治疗 关于脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及其相关并发症的治疗同其他肝病，可酌情选用保肝、降酶、褪黄以及对症支持治疗的药物。,预防及治疗,肝移植 终末期NAFLD，肝移植是抢救生命唯一选择。,预防及治疗,
