1、原发性肝癌 Primary liver Cancer,课程要求,掌握病理、临床表现、肝癌的分型分期、并发症、实验室及其他检查、诊断、鉴别诊断、治疗；熟悉病因、发病机制及预防；了解预后。,概述原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，为我国常见恶性肿瘤之一，死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第三位;我国每年约有1l万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45，其中江苏启东和广西扶绥的发病率最高;发病率有上升趋势.本病可发生于任何年龄，以40-49岁为最多，男女之比为2-5：1.,病因和发病机制,一、病毒性肝炎 1/3有慢性肝炎史; 肝癌高发区人
2、群的HBsAg阳性率高于低发区; 肝癌患者血清HBsAg及其他乙型病毒性肝炎标志的阳性率可达90;免疫组化方法显示 HBV-DNA可整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达.丙型病毒性肝炎亦与肝癌的发病密切相关.,病因和发病机制,二、肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化者占50-90;肝硬化病人合并肝癌可达49.9% 国际上公认的公式HBV 0r HCV肝硬化肝癌一般认为血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关.,病因和发病机制,三、黄曲霉毒素 主要是黄曲霉菌代谢产物黄曲霉毒素B1(AFBt)有强烈的致癌作用.黄曲霉毒素B1可能是某些地区肝癌高发的因素，A
3、FB1与HBV感染有协同作用.,病因和发病机制,四、饮用水污染 肝癌高发区启东，饮池塘水的居民与饮井水的居民肝癌死亡率有明显差别.池塘中生长的蓝绿藻产生的微囊藻毒素可污染水源，与肝癌有关.,病因和发病机制,五、遗传因素六、其他 一些化学物质如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等均是可疑的致癌物质.华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一.,病理,一、分型 (一)大体形态分型 1块状型 最多见.癌块直径在5CM以上，大于10CM者称巨块，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长.此类癌组织容易发生坏死，引起肝破裂.,病理,一、分型 (一)大体形态分型 2结节型
4、 为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm, 常伴有肝硬化.孤立的直径小于3cm的癌结节或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者称为小肝癌.,病理,一、分型 (一)大体形态分型 3弥漫型 有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝可缩小.患者往往因肝功能衰竭死亡, 此型最少见.,病理,一、分型 （二）细胞分型1.肝细胞型 癌细胞由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90.癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分.,病理,一、分型 （二）细胞分型2. 胆管细胞型 由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少.3. 混合型
5、上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞型，又不完全像胆管细胞型，此型更少见.,Primary liver carcinoma,HCC,CCC,Hepato-cellular carcinoma (HCC, 80%),Cholangio-cellular carcinoma (CCC),病理,二、转移途径 (一)血行转移 肝内血行转移发生最早，也最常见，很容易侵犯门静脉分支形成癌栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶，如门静脉的干支有癌栓阻塞，可引起门静脉高压和顽固性腹水. 肝外转移中，转移至肺的几达半数，其次为肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结、肾、脑等.,病理,二、转移途径(二)淋
6、巴转移 转移至肝门淋巴结的最多，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结.(三)种植转移 少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水.如种植在盆腔，可在卵巢形成较大的肿块.,临床表现,原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状.经甲胎蛋白(AFP)普查检出的早期病例可无任何症状和体征，称为亚临床肝癌.,临床表现,一、肝区疼痛 呈持续性胀痛或钝痛,由于肿瘤增长快速，肝包膜被牵拉所引起;如病变侵犯膈，痛可牵涉右肩;如肿瘤生长缓慢，则可完全无痛或仅有轻微钝痛.肝表面的癌结节破裂，坏死的癌组织及血液流人腹腔时，可突然引起剧痛，从肝区开始迅速延至全腹，产生急腹症的表现.出血量大，则引
7、起昏厥和休克.,临床表现,二、肝大 肝呈进行性大，质地坚硬，表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛;肝癌突出于右肋弓下或剑突下时，上腹可呈现局部隆起或饱满，如癌位于膈面，则主要表现为膈抬高而肝下缘可不大.,临床表现,三、黄疸 一般在晚期出现，可因肝细胞损害而引起，或由于癌块压迫或侵犯肝门附近的胆管，或癌组织和血块脱落引起胆道梗阻所致.,临床表现,四、肝硬化征象 肝癌伴有肝硬化门静脉高压症者可有脾大、腹水、静脉侧支循环形成等表现.腹水很快增多，一般为漏出液.血性腹水多因癌侵犯肝包膜或向腹腔内破溃而引起，偶因腹膜转移癌所致.这时可有腹膜炎的表现.,临床表现,五、恶
8、性肿瘤的全身性表现 有进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质等，少数肝癌患者由于癌本身代谢异常，进而影响宿主机体而致内分泌或代谢异常，可有特殊的全身表现，称为伴癌综合征:以自发性低血糖症、红细胞增多症较常见，其他罕见的有高血钙、高血脂、类癌综合征等.,临床表现,六、转移灶症状 如发生肺、骨、胸腔等处转移，可产生相应症状.胸腔转移以右侧多见，可有胸水征.骨骼或脊柱转移，可有局部压痛或神经受压症状，颅内转移癌可有神经定位体征.,临床表现,七、伴癌综合征 少数肝癌患者由于癌本身代谢异常，进而影响宿主机体而致内分泌或代谢异常，可有特殊的全身表现:以自发性低血糖症、红细胞增多症较常见，其他罕
9、见的有高血钙、高血脂、类癌综合征等.,肝癌的分期,2001年全国肝癌会议制定：a：单个肿瘤最大直径3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。b：单个或两个肿瘤最大直径之和5cm，在半肝，无癌栓，腹腔淋巴结及远处转移，肝功能分级Child A。,肝癌的分期,2001年全国肝癌会议制定： a：单个或两个肿瘤最大直径之和lOcm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和5cm，左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A.b：单个或多个肿瘤最大直径之和lOcm，在半肝或多个肿瘤最大直径之和5cm，左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A;
10、或肿瘤情况不论，门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和(或)肝功能分级Child B.,肝癌的分期,2001年全国肝癌会议制定： a：肿瘤情况不论，有门脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之分级Child A或 B.b：肿瘤情况不论，癌栓，转移情况不论；肝功能分级Child C.,并发症,一、肝性脑病 肝癌终末期发生.约13的患者因此死亡. 二、上消化道出血 出血约占肝癌死亡原因的15.原因：常有肝硬化基础，门静脉高压；有门静脉、肝静脉癌栓而发生门静脉高压症、食管胃底静脉曲张或小肠静脉淤血等改变，一旦血管破裂可出血； 晚期患者可因胃肠道粘膜糜烂合并凝血功能障碍而有广泛出血.,并发症,三、肝癌结节
11、破裂出血 约10的肝癌患者因癌结节破裂致死。肿瘤增大、坏死或液化时可自发破裂，或因外力而破裂.表现：破裂可限于肝包膜下，产生局部疼痛；如包膜下出血迅速增多则形成压痛性块物；也可破人腹腔引起急性腹痛和腹膜刺激征.大量出血导致休克和死亡，小破口出血则表现为血性腹水.,并发症,四、继发感染 本病患者在长期消耗或因放射、化学治疗而致白细胞减少的情况下，抵抗力减弱，再加长期卧床等因素，容易并发各种感染如肺炎、败血症、肠道感染等.,实验室或其他检查,一、肝癌标记物的检测 肿瘤标记物是癌细胞产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素、代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，根据其生化或免疫特性可以识别或诊
12、断肿瘤.甲胎蛋白仍是特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标.,实验室或其他检查,一、肿瘤标记物的检测 (一)甲胎蛋白(AFP) 肝细胞癌AFP阳性率为70-90,浓度通常与肝癌大小呈正相关。在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上，AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：AFP大于500gL持续4周；AFP由低浓度逐渐升高不降；AFP在200gL以上的中等水平持续8周.,实验室或其他检查,一、肿瘤标记物的检测 (一)甲胎蛋白(AFP) 活动性慢性肝炎和肝硬化病例AFP多不超过200gL，常先有血清ALT(GPT)明显升高，AFP呈同步关系，随ALT下降而下降。如AFP呈低浓度阳性持续达2个月或更久，AL
13、T正常，应特别警惕亚临床肝癌的存在.,实验室或其他检查,一、肿瘤标记物的检测 (一)甲胎蛋白(AFP) 采用扁豆凝集素(LCA)亲和双向放射免疫电泳方法检测，显示人体血清AFP可分成LCA结合型和LCA非结合型两种AFP异质体.在肝癌血清中结合型比值高于25，而在良性肝病中，结合型比值均低于25.AFP单克隆抗体，有助于鉴别肝癌和良性肝病以及肝癌的定位.当肝癌细胞脱落在循环迁移过程中可从周围血中测出AFP mRNA，可用于预测肿瘤的复发和转移。,实验室或其他检查,一、肿瘤标记物的检测 (二) 其他:- 谷氨酰转移酶同工酶(GGT2) ;异常凝血酶原(AP) 又称 羧基凝血酶原; - L- 岩藻
14、糖苷酶(AFU);同工铁蛋白(AIF);醛缩酶同工酶A(ALD - A);碱性磷酸酶同工酶(ALP-I)1-抗胰蛋白酶(AAT)等.,实验室或其他检查,二、影像学检查 1.超声显像 实时B型超声显像可显示癌实质性暗区或光团。当癌坏死液化时，相应部位可出现液性暗区。超声检查可显示直径为1-2cm以上的肿瘤，对早期定位诊断有较大价值，彩色多普勒血流成像(CDFI)可分析测量进出肿瘤的血液流量，判断病灶的血供情况，有助于鉴别病变的良恶性质。,实验室或其他检查,二、影像学检查 2.电子计算机X线体层显像(CT) 阳性率在90以上。可显示2cm的肿瘤。螺旋CT造影剂增强可显示早期肿瘤，如结合肝动脉造影(
15、CTA)或注射碘油的肝动脉造影(1ipoidol- CTA)，对1cm以下肿瘤的检出率可达80以上。经动脉门静脉成像CT(CTartereoportography，CTAP)是经肝动脉注入造影剂后门静脉显影时所作的CT扫描，可发现仅03cm的小肝癌。,P-CC,CT,实验室或其他检查,二、影像学检查 3、磁共振显像(MRl)检查 MRI检查无电离辐射，无需造影剂及可以三维成像，故在肝癌诊断方面更优于CT。,实验室或其他检查,二、影像学检查 4.肝血管造影 选择性腹腔动脉和肝动脉造影能显示直径在lcm以上的癌结节，阳性率达87，结合AFP检测的阳性结果，常用于诊断小肝癌。数字减影肝动脉造影(DS
16、A) 使图像对比度更增强.,Hepatic Angiograph,实验室或其他检查,三、肝穿刺活检 在超声或CT引导下用特制活检针穿刺癌结节，吸取癌组织检查可获病理诊断。,诊断,具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期。因此，对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝大者，应作AFP测定和选做上述其他检查，争取早期诊断。对高危人群(肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上)进行肝癌普查.,诊断,一、非侵入性诊断标准1、影像学标准：两种影像学检查均显示有2cm的肝癌特征性占位性病变。2、影像学结合AFP标准：一种影像学显示有2cm的肝癌特征性
17、占位性病变同时AFP400ug/l（排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝炎及转移性肝癌). 二、组织学诊断标准肝组织学证实有原发性肝癌.,诊断,2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床诊断标准如下：1AFP400gL，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及明显肿大、坚硬及有结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。,诊断,2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床诊断标准如下：2AFP400gL能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变；或有两种肝癌标志物(AP、GGT2、AF
18、P、AFU等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。3有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)，并能排除继发性肝癌者 .,鉴别诊断,一、继发性肝癌 二、肝硬化 三、活动性肝病(急性肝炎、慢性肝炎) 四、肝脓肿 五、肝局部脂肪浸润 六、邻近肝区的肝外肿瘤 七、其他肝脏良恶性肿瘤或病变,治疗,一、手术治疗 手术适应证： 诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者； 肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的50 无明显黄疸、腹水或远处转移者； 心、肺和肾功能良好，能耐受手术者； 术后复发病变局限于肝的一侧者； 经肝动脉栓塞化疗或肝动脉结扎、插管化疗后病变明
19、显缩小，估计有手术可能者。,治疗,一、手术治疗严重肝硬化者不能作肝叶切除。仅能作右半肝切除。因此术后宜加强综合治疗与随访。近年对小肝癌采取局部切除代替肝叶切除，使多数合并肝硬化者耐受手术。对术后复发或有转移灶的患者要积极进行再手术或局部治疗，对大肝癌可采用二步切除术。这些措施为提高切除率，延长生存期起了重要作用。,治疗,一、手术治疗如剖腹探查发现肿瘤已不适于切除，术中可考虑作肝动脉插管进行局部化学药物灌注治疗，效果优于全身治疗；还可考虑作肝血流阻断术(即肝动脉结扎或门静脉分支结扎)以减少肝癌的血液供应，手术结扎肝动脉和加插管化疗效果较好，有时可获得缩小肿瘤和延长生命的近期效果，并使部分患者获得
20、第二步手术切除的机会。,治疗,一、手术治疗此外，对手术不能切除的病例可采用瘤内局部治疗如无水乙醇注射、氩氦刀、射频、微波凝固等，治疗适用于肿瘤范围不大，或有严重肝硬化而不能耐受半肝切除者。,治疗,二、局部治疗 1、肝动脉化疗栓塞治疗(TACE) 常用栓塞剂有碘化油和颗粒明胶海绵。碘化油能栓塞0.05mm口径血管，甚至可以填塞肝血窦，发挥持久的阻断血流的作用。现在多用抗肿瘤药物和碘化油混合后注入肝动脉，发挥持久的抗肿瘤的作用，若能成功超选择进行亚肝段或亚亚肝段栓塞可提高疗效，一般每6-8周重复TACE一次治疗，可使肝癌明显缩小，再进行手术切除。,治疗,二、局部治疗2、无水酒精注射治疗 3、物理疗
21、法：微波组织凝固技术、射频消融、高功率聚焦超声治疗、激光、冷冻直流电疗等。,治疗,三、放射治疗 原发性肝癌对放射治疗不甚敏感，而邻近肝的器官却易受放射损伤，因此过去的治疗效果不很满意。目前趋向于手术、介入治疗、放疗等联合，如同时结合中药或生物免疫等治疗，效果更好。国内外正试用动脉内注射Y-90微球、131I-碘化油或放射性核素标记的单克隆抗体或其他导向物质作导向内放射治疗，有时可使肿瘤缩小，而获得手术切除的机会。,治疗,四、全身化疗 常用顺铂(DDP)、阿霉素类、丝裂霉素、5-FU等药物，近年新药如去氧氟尿苷、卡培他滨为5-FU的前体，可经肿瘤内酶的代谢作用转化为5-FU，大大提高肿瘤内的5-
22、FU浓度，此外尚有选择VP-16等用于肝癌的报道，适用于有肝外转移者或肝内播散严重者.,治疗,五、生物和免疫治疗 在手术切除或化疗、放疗杀灭大量癌细胞后，应用生物和免疫治疗可起巩固和增强疗效的作用。国内外现在多用基因重组细胞因子和细胞因子激活的细胞进行过继免疫治疗，如用干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素2(IL-2)等,通过激活体内杀伤细胞起攻击肿瘤细胞的作用.目前,单克隆抗体(monoclonal antibodies,MAbs)和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)类的各种靶向治疗药物等已应用于临床,基因治疗和肿瘤疫苗技术也在研究中.,治疗
23、,六、综合治疗 对中期大肝癌进行综合治疗有时可使大肝癌缩小变得可以切除，或以TACE为基础，加上放射治疗和免疫治疗，肿瘤缩小后再手术治疗或长期带瘤生存。,预后,下述各点有助于预后的估计：瘤体小于5cm，能早期手术者则预后好； 癌肿包膜完整，尚无癌栓形成者预后好； 机体免疫状态良好者预后好； 合并肝硬化或有肝外转移者预后较差；发生消化道出血、肝癌破裂者预后很差； ALT显著升高者预后差。,预防,积极防治病毒性肝炎、肝硬化； 注意食物和饮水卫生，做好粮食保管，防霉去毒，保护水源，防止污染是目前应采取的措施。 应用病毒性肝炎疫苗(乙型和丙型)预防肝炎，对原发性肝癌的预防也起积极作用。,课后复习题:,1.何谓原发性肝癌 2.原发性肝癌的病理分型及转移途径? 3.AFP的诊断标准 4.原发性肝癌手术适应症?,参考文献:,1.现代胃肠病学和肝病学 萧树东 世界图书出版社 2004年2.消化内镜学 李益农 科学出版社 1995年3.实用内科学 潘国忠 科学出版社 1999年,
