1、腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌的 基础和临床,第一军医大学南方医院普外科 卿三华,手术,手 术,放 疗,化 疗,生物免疫,中医中药,胃肠癌现代治疗方法,复发转移率 30-80% 5年生存率 46%,复发转移率 37% 5年生存率 50%,胃癌,大肠癌,肝脏,腹膜,术野,联合复发转移多见,胃肠癌术后区域复发转移示意图,单独复发转移少见,综合因素 FCC阳性率 %术中肉眼观 无浆膜浸润 0 怀疑浆膜浸润 0肯定浆膜浸润 43.3与手术关系 根治性切除 23.0姑息性切除 53.0仅剖腹探查 80.0,胃癌腹腔游离癌细胞与诸因素关系,综合因素 FCC阳性率 %浆膜浸润面积 0-10 21（cm2） 10-
2、20 2520-30 5830- 78,胃癌腹腔游离癌细胞与诸因素关系,病理因素 阳性率 %胃癌 大肠癌T2 22T3 47.1 8.3T4 85.7 29.4 总检出率 腹腔液 33.4 血液 17.4,胃肠癌FCC检出率(64例),卿三华等,中华外科杂志 2000,病理因素 阳性率 %中-高分化 11.1低-未分化 41.0黏液腺癌 57.0总检出率 腹腔液 33.4 血液 17.4,胃肠癌FCC检出率(64例),卿三华等,中华外科杂志 2000,胃肠癌FCC与预后关系,五 年 生 存 率,阳性 阴性,腹腔热灌注化疗的由来 1970年 Chabner (NCI) 化疗腹膜屏障作用 1975
3、年 AAC 腹腔镜卵巢癌 Carcinomatosis-IPC 1980年 Speyer IPC药代动力学数学模型(CRC) 1988年 Fujimoto 腹腔热灌注化疗（ContinuousHyperthermic Peritoneal Perfusion-CHPP)治疗胃肠恶性肿瘤,腹腔复发转移机理“种子土壤学说”腹腔有效种植率比血管或淋巴管内有效种植率大100万倍,腹腔内游离癌细胞的来源 侵透胃肠浆膜的癌细胞直接脱落入腹腔 血管和淋巴管内癌细胞流入腹腔 肠腔内的癌细胞流入腹腔 肿瘤上下5cm肠腔内癌细胞检出率为82%， 25cm以外检出率也高达10% 术野内被包裹癌细胞 术中腹腔残留的微
4、小癌灶,腹腔化疗药代动力学合理性,卿三华等 中华肿瘤杂志 1991,5-Fu腹腔和静脉化疗药代动力学比较,CHPP和IPC药代动力学合理性,腹腔液-MMC,门脉血MMC,体循环 MMC,有利于杀灭FCC和MC,有利于杀灭门脉和肝中CC,减少或避免全身毒副作用,腹腔热灌注化疗(CHPP)合理性 正常细胞 耐受471小时 恶性肿瘤细胞 耐受431小时 47和431小时是不可逆损害的临界温度 CHPP = 热疗 + IPC 杀灭癌细胞,热化疗抗癌机理 1 肿瘤组织血流加热乏氧代谢 细胞坏死 2 热动力效应加快化疗药与癌靶细胞结合 3 热化疗改变癌细胞膜通透性 4 抑制化疗后肿瘤细胞的修复 5 增加某
5、些抗癌药与肿瘤细胞DNA交联 6 坏死癌细胞分解产物刺激增强免疫系统,CHPP适应症 1 侵及浆膜的胃肠癌可获根治性手术者 2 仅能姑息切除原发癌的腹膜微小转移结节者 3 腹腔复发肝转移不能再手术或再手术后者 4 腹腔广泛转移或大体积肿瘤行细胞减积术者 5 癌伴恶性腹水者 1项为预防性辅助化疗,后4项为治疗性辅助化疗,CHPP实施设备,NK1-单机电脑型热灌注化疗机加热水温箱热交换器 构成 可调转速（流量）灌注泵电子测温传感器热灌注导管系统,NK1-单机电脑型热灌注化疗机功 用 利用电脑微处理机的测量控制功能，自动调节和控制加温、恒温、测温、和药液的泵入灌注系统，使化疗液按所需要求，恒温恒速恒
6、量地灌入和排出腹腔临床实践表明：实用于腹腔、盆腔或其它体腔恶性肿瘤配合手术的辅助化疗器械,腹腔热灌注化疗动物实验,腹腔热灌注化疗临床应用,腹腔热灌注化疗临床应用,computer,45-52,40-42,pump,heat exchanger,water bath,MMC 50mg NS 5000ml,Continuous hyperthermic peritoneal chemotherapy - CHPP,150ml/min,43,computer,45-52 ,pump,heat exchanger,water bath,MMC 50mg NS 5000ml,Pelvic hyperth
7、ermo-chemotherapy( PHC ),80ml /min,43,45-52,40-42,pump,MMC 50mg NS 5000ml,150ml/min,43,机械冲刷清除FCC 消除保护癌细胞的纤维素样凝固物隔离层 热化疗效应杀灭FCC和微小癌灶,CHPP抗癌机理,循环式CHPP工作原理,非循环式CHPP工作原理,加扩容器循环式CHPP工作原理,盆腔热化疗工作原理,盆腔热化疗工作原理,CHPP实施技术 容量： 循环式 3000-5000ml非循环式 8000-12000ml 温度： 入温 44-54出温 40-42腹腔液 41-43盆腔液 42-46食道下段 37-38肺动脉血
8、 41,CHPP实施技术 灌注液流量： CHPP100-200ml/minPHC 70-80ml/min 常用药物剂量： MMC 10ug/mlMMC 20mg/m+CDDP200mg/mMMC 30mg+CDDP300mg 溶剂： NS或EL- Reflac溶液 灌注化疗时间： 60-180分钟,常用腹腔化疗的溶剂(mEq/L)1.5%葡萄糖 0.9%氯化钠 乳酸钠林格氏液 Na+ 132 154 130Cl- 102 154 109K+ - - 4Ca+ 3.5 - 3Mg+ 1.5 - -Lactate 35 - 28mosm/L 347 308 272PH 5.5 5.0 6.5,CH
9、PP体外实验,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,单纯热疗等渗时不同温度、时间和加热方式细胞的存活率,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,单纯热疗直接加热不同温度与时间Cl值变化,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,热疗联合MMC0.02mg/L不同条件细胞存活率,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,热疗联合MMC0.01mg/L不同条件细胞存活率,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,热疗联合MMC0.005mg/L不同条件克隆形成率,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,单纯热疗对癌细胞有较强的杀灭作用 随着温度的升高杀灭作用增大4330分钟以上疗效最佳单纯化疗MMC浓度越高，对癌
10、细胞的杀灭作用越强热疗联合化疗协同作用明显,抗癌疗效最佳,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,热疗联合MMC化疗的最佳方案温度: 尽可能快地使温度达43渗透压: 灌注液为等渗浓度: MMC0.01mg/ml时间: 30分钟以上,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2000,DDP组12hCCC凋亡率,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2001,5-Fu0.1mg/ml各时间CCC凋亡率,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2001,5-Fu组CCCbcl-2的表达,卿三华等 中华胃肠外科杂志 2001,MMC组CCCbcl-2的表达(MeanSD),注：与对照组比较 # P0.05，# P0.01 与热化0.01
11、mg/ml组比较 * P0.05，* P0.01,卿三华等 湖北医科大学学报 2000,DDP组CCCbcl-2的表达(MeanSD),注：与正常组比较 # P0.01 与热化50ug/ml组比较 * P0.05，* P0.01,卿三华等 湖北医科大学学报 2000,CHPP动物实验,腹腔化疗对吻合口和切口影响 方法: 60只Wistar大鼠模型,术后5-FuIPC5天5-Fu 20mg+NS40ml/kg/d1-5天 3-7天 7-11天 三组 结果：无吻合口漏不影响吻合口愈合不影响切口愈合临床上已证实,卿三华等,中华实验外科杂志 1992,腹腔热灌注化疗工作照片,体重变化线图,单位：克,对
12、照组裸鼠 （腹水明显）,早期CHPP组裸鼠,腹腔有肿瘤生长,腹腔无肿瘤生长,各组裸鼠生存时间(天)（MeanSD）,注：与对照组比较， # P0.05, # P0.01与两个早期热化组比较，* P0.05, * P0.01 Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999,CHPP不同部位MMC浓度(动物),卿三华等 中华实验外科杂志 (增刊) 1996,浓度,CHPP 实验研究显示药代动力学合理,抗癌作用明显,较单纯热疗和单纯化疗明显提高生存率时机越早越好使MDR、bcl-2基因的表达下调,降低肿瘤细胞耐药性，增强药物细胞毒作用高热可抑制MDR基因表达,Sanh
13、ua Qing Clinic Cancer Research 1999,CHPP临床应用,胃肠恶性肿瘤50例,Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999 卿三华等 中华普通外科杂志 2001,CHPP与PHC机体变化 项目 时间 (分) 0 30 60 HT(次/min) 758 737 765 BP(Kpa) 11.61.8 13.12.1 13.52.0 O2SAT() 99.50.3 99.80.1 99.80.1 LC 47.25.1 34.26.2 32.26.8 CVP(cmH2O) 5.70.3 7.90.9 8.00.7 ET() 34.21
14、.3 34.81.7 35.62.3 PH 7.380.2 7.361.1 7.331.5 PCO2(Kpa) 4.70.4 5.50.9 5.50.9 PO2(Kpa) 16.10.3 15.71.3 15.40.4 K(mmol/L) 3.80.4 3.60.5 3.90.5 Na(mmol/L 1378 13911 1367 CL(mmol/L) 1102 1133 1142 Ca(mmol/L) 1.90.2 2.10.1 2.00.1,卿三华等 中华普通外科杂志 2001,CHPP不同部位MMC浓度(临床),腹腔液,外周血,卿三华等 中华实验外科杂志 (增刊) 1996,浓 度,CH
15、PP抗癌疗效临床观察(三年),复发率 %,转移率 %,Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999 卿三华等 中华普通外科杂志 2001,生存 率 %,CHPP抗癌疗效临床观察(三年),Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999 卿三华等 中华普通外科杂志 2001,“手术+术中腹腔或盆腔热灌注化疗”是防止进展期结直肠癌术后腹腔复发和肝转移，改善疗效有效的途径,临床应用结果显示,Sanhua Qing Clinic Cancer Research 1999 卿三华等 中华普通外科杂志 2001,英国02-7西班牙98-10,
16、香港97-3澳大利亚99-3,美国99-10,腹腔化疗抗癌药一览表 5-Fu （5-氟尿嘧啶） Bleomycin （博来霉素） Cisplatin （CDDP顺铂） Carboplatin （碳铂） Methotrexate（MTX甲氨碟呤） Etoposide VP16（鬼臼乙叉甙） Mitomycin-C（MMC 丝列霉素） Mitoxantrone （未妥蒽醌） Adriamycin （ 阿霉素） Nitroeen （氮芥） Cytarabine （阿糖胞苷） Interferon （干扰素） Mephalan （米尔法兰） Teniposide,结直肠癌腹腔化疗方法及时机选择 可获根
17、治性切除的进展期结肠癌 CHPP+EIPC 无浆膜浸润或无腹膜和肝转移的直肠癌 PHC 已有浆膜浸润或腹膜和肝转移 CHPP+EIPC 结直肠癌或阑尾癌并发腹腔广泛转移按Esquivel方法选择治疗方案,小体积腺癌 大体积黏液腺癌 大体积结直肠腺癌 IIPC和IVC3疗程 细胞减积术 为缓解病情行全 身化疗细胞减积术 EIPC 有肠梗阻时行 EIPC AIPC+IVC 手术治疗3疗程 无病迹象 腹腔残余癌灶 随访 随访 随访 AIPC+IVC3疗程随访 Esquivel方案,腹腔热灌注化疗并发症(%) 肠梗阻 骨髓抑制 急性肾衰 盆腔感染 尿潴留 7.1 5.0 12.5(CDDP) 7.1
18、21.4,CHPP存在问题 抗肿瘤药物对肿瘤结节的穿透性 抗癌药物穿入组织的最大深度究竟有多少 ？ 什么因素支配抗癌药物对肿瘤组织的穿透性 ？ 肿瘤组织的封闭作用又是什么呢 ？,CHPP存在问题 给药剂量问题 1 按传统的静脉给药剂量或稍大于静脉给药量局部浓度低 无毒副作用 2 大剂量给药直达到体循环所能承受的最大剂量局部浓度高 化学性腹膜炎 有待探索最佳剂量 ?,CHPP存在问题 实验和临床一致性 体外实验的抗癌疗效是否能在临床上获得相 同效应 ？ 是否CHPP药代动力学优势就意味着临床抗癌 效益呢 ？,CHPP存在问题 抗癌药代谢途径 除经门静脉系统入肝代谢和经腹膜廓清外 是否还存在经其它途径入体循环，如淋巴 循环等 ？ 如何减轻或避免毒副作用和并发症 ?,Thank you!,
