1、肿瘤免疫,目的要求 1、掌握：肿瘤抗原的分类和特征； 2、熟悉：机体的抗肿瘤免疫应答机；制、肿瘤的免疫逃逸机制和肿瘤的免疫学检验； 3、了解：肿瘤的免疫治疗方法,概述肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡。中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。癌症已分别成为城市和农村第一和第三位的死亡原因。对肿瘤免疫学研究始于20世纪初。1959年Thomas首先提出了“免疫监视”的概念。1975年，Kohler 和Milstein建立了杂交瘤技术并制备了单克隆抗体，极大推动了肿瘤免疫学诊断和免疫学治疗的发展。目前，对肿瘤的研究已经达到了基因分子的水
2、平，为肿瘤的诊断和治疗科学的依据。,Cancers 7 warning signals,Change in bowel and bladder habits A sore that does not heal Unusual bleeding and discharge Thickening or lump in breast or elsewhere Indigestion or difficulty in swallowing Obvious change in wart and mole Nagging cough and hoarseness,肿瘤发生的机制,pro-oncogene,
3、Suppressor gene,诱因,Suppressor gene,pro-oncogene,细 胞 癌 变 的 分 子 机 制,A正常细胞,C带有致癌基因病毒感染的细胞,B癌变细胞,原癌基因,基因启动,抑制基因,细胞按照指令增殖然后停止,原癌基因,异常启动,抑制基因突变,细胞增生失控,细胞增生失控,致癌基因,进入胞核,病毒在瘤变细胞内大量繁殖,第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原（Tumor Antigen）的概念指细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物 质的总称。,一、根据肿瘤抗原特异性分类（一）肿瘤特异抗原(Tumor Specific Antigen，TSA)：指某种肿瘤细胞所特有的或只
4、存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。大多为突变基因的产物。 1、化学致癌物引起的肿瘤特异抗原。 2、病毒引起的肿瘤特异抗原。目前只在少数肿瘤发现TSA，如人黑色素瘤的 MAGE-1。为CD8+的TCL识别的肿瘤肽。,图33-1,（二）肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen,TAA）指非肿瘤细胞所特有的抗原，正常细胞也可表达，但在发生肿瘤时其数量明显增高。TAA可以刺激免疫系统产生抗TAA的抗体。,图33-2,1、胚胎抗原：是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或仅存极微量。当有细胞癌变时，此类抗原可重新合成。该抗原可表达于肿瘤
5、细胞表面，也可分泌或脱落到体液中，成为诊断肿瘤的重要标志物。,常见与人类肿瘤有关的胚胎抗原,甲胎蛋白（AFP） 癌胎抗原（CEA） 胚胎硫糖蛋白抗原（FSA） BS胎蛋白 S2肉瘤抗原,原发性肝癌 结肠癌等消化道肿瘤、肺癌等胃癌 肝癌、胆道癌、白血病等 肉瘤、巨细胞瘤、肺癌等,胚胎抗原,相关肿瘤,2、分化抗原（又称为组织特异性抗原）常表达于正常组织细胞的某一分化阶段的物质。来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原，如前列腺癌细胞表达前列腺特异性抗原；某些恶性肿瘤细胞可表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原。由于这些抗原是正常细胞成分，因此不能刺激机体产生免疫应答，但可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织
6、来源的诊断标志。,某些组织特异性肿瘤抗原,B细胞 T细胞 前列腺 神经嵴 上皮细胞,B细胞白血病和淋巴瘤 T细胞白血病和淋巴瘤 前列腺癌 黑色素瘤 多种癌,CD10、Ig IL-2、TCR、CD4/CD8 前列腺特性抗原 黑色素瘤相关抗原 细胞角蛋白,组织细胞来源,肿 瘤,抗 原,3、其它TTA如糖链抗原、组织多肽抗原（TPA）免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白、唾液酸、2-微球蛋白等在一些肿瘤患者也可升高，故作为相应肿瘤的诊断指标，甚至是早期诊断的指标。,二、根据肿瘤抗原产生机制分类（一）理化因素诱发的肿瘤抗原化学致癌物，如甲基胆蒽、氨基偶氮染料、二乙基亚硝胺物理因素，如紫外线、X-射线、放射性粉尘等
7、到。,（二）病毒诱发的肿瘤抗原人类某些肿瘤与病毒（包括DNAT病毒和RNA病毒）感染有关。如：EB病毒感染与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关；人乳头状瘤病毒与宫颈癌的发生有关；HBV、HCV与原发性肝癌的发生有关。,（三）自发性肿瘤的抗原是指一些无明确诱因的肿瘤，大多数人类肿瘤属于这一类。其肿瘤细胞表面具有肿瘤特异性抗原。,第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫效应机制包括非特异性抗肿瘤免疫和特异性抗肿瘤免疫,两者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应.对于多数免疫原性较强的肿瘤,特异性免疫应答起主要作用,一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用;对于免疫原性较弱
8、的肿瘤,非特异性免疫应答可能具有更重要的意义,总的来说,机体的抗肿瘤作用是不够有效的.,非特异性抗肿瘤免疫(一)补体介导的肿瘤细胞溶解肿瘤细胞分泌能分泌IL-6,CRP等炎症介质,通过激活补体MBL途径而溶解肿瘤细胞。,(二)NK细胞的杀伤效应 杀伤机制： 1、释放穿孔素和颗粒酶引起肿瘤细胞坏死或凋亡 2、释放NK细胞毒因子和TNF等可溶性介质，杀伤肿瘤细胞 3、通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞,（三）巨噬细胞的杀伤效应 杀伤机制： 1、活化的M可分泌TNF、蛋白水解酶、IFN和氧自由基等细胞毒性分子，直接杀伤肿瘤细胞 2、活化的M分泌IL-1等细胞因子，直接或间接杀伤肿瘤细胞 3、通过非特异性吞
9、噬作用杀伤肿瘤细胞 4、借助其非特异性膜受体直接与肿瘤细胞结合，发挥杀伤瘤效应。,（四）T细胞的杀伤效应T细胞可直接杀伤肿瘤细胞，还可分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用。,二、特异性抗肿瘤免疫 特异性抗肿瘤免疫机制在免疫监视和抗肿瘤效应中占主导地位。,(一)细胞免疫机制 1、CD8+T细胞：直接杀伤作用 2、CD4+T细胞：通过分泌细胞因子增强CD8+T细胞的功能。,(二)体液免疫机制抗体的作用 1.通过补体依赖的细胞毒作用 2.ADCC效应 3.抗体的调理作用 4.抗体的封闭肿瘤受体分子（如转铁蛋白的受 体） 5.阻断粘附分子：防止转移 6.阻断信号分子：Her-2（Signaling anti
10、body）,第三节 肿瘤的免疫逃逸机制 （Immunologic Escaping Mechanisms of Tumor Cells)机体体内尽管具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。这是因为肿瘤细胞也可通过多种机制逃避机体的免疫攻击。,一、与肿瘤细胞有关的因素 （一）肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 （二）肿瘤细胞MCH-1类分子表达异常 （三）肿瘤细胞协同刺激分子表达异常 （四）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被“封闭” （五）肿瘤细胞的“漏逸” （六）肿瘤细胞导致免疫抑制 （七）肿瘤细胞表达Fasl，诱导免疫细胞凋亡,缺乏新抗原,逃脱免疫监视,肿瘤分泌免疫抑制分子,逃脱免疫监视
11、,逃脱免疫监视,缺乏MHC I分子,缺乏协同刺激分子,逃脱免疫监视,可溶性抗原封闭抗体,逃脱免疫监视,二、与宿主免疫系统有关的因素宿主免疫功能状态与肿瘤发生、发展有密切关系，一方面，机体抗肿瘤免疫机制极为复杂并受多种因素干扰；另一方面，肿瘤细胞也可能通过多种机制逃避机体的免疫攻击。因此，肿瘤发生与否及其转归，取决于上述两方面作用的综合效应。,第四节 肿瘤的免疫学检验 （Immunoassays for Tumor) 一、肿瘤标志物的检测 （一）血清肿瘤标志检测肿瘤标志物，是细胞癌变过程中所产生的正常细胞缺乏或含量极微的特异性和丰对特异性的物质；也可能宿主细胞针对癌细胞所产生的正常的细胞成分，但
12、在质和量上与正常状态或良性疾病时明显不同。肿瘤标志物可存在于肿瘤细胞表面、血液或体液中。包括肿瘤抗原、激素、酶（同工酶）以及癌基因产物等。,1、甲胎蛋白（AFP）在胚胎期由肝细胞和卵黄囊合成，存在于胎儿血清中，其浓度以4-5个月的胎儿血清含量最高，以后逐渐下降，出生后迅速下降几乎消失。正常成人AFP25ug/L。 AFP ：见于原发性肝癌早期 AFP ：见于睾丸或卵巢畸胎瘤、肺癌、肝硬化、肝炎、孕妇等。,2、癌胚抗原（CEA）在胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌及其它恶性肿瘤患者血清中均升高。因此CEA是一种广谱的肿瘤标记物。CEA常作为恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测和疗效评价等。,3、前列腺特异性抗
13、原（PSA）PSA ：见于前列腺增生患者。若将PSA检测与直肠指检或直肠超声等方法结合，则可提高前列腺癌诊断的特异性。,4、前列腺酸性磷酸酶（PAP）PAP和PSA一样是诊断前列腺癌、监测疗效和术后复发转移的辅助指标。 5、糖链抗原（CA） （1）CA19-9 ：见消化道恶性肿瘤。CA19-9可作为胃癌、胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大价值。 （2）CA125 ：主要用于辅助诊断卵巢癌。 （3）CA25：主要用于胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌的辅助诊断和进展监测。,6、其他肿瘤标志物的检测 （1）人绒毛膜促性腺激素（HCG）：用于协助诊断绒毛膜上皮癌。 （2）鳞状细
14、胞癌抗原（SCC）：用于诊断子宫颈癌等。,血清标志物的检测方法及临床意义 （1）检测方法：常用RIA、ELISA和荧光免疫法。 （2）临床意义： 早期发现和诊断某些肿瘤； 鉴别良性和恶性肿瘤； 提示肿瘤发生的部位和严重程度，为选择治疗方案提供依据； 监测抗肿瘤治疗效果； 预测肿瘤的复发。,（二）细胞表面肿瘤标志物的检测及临床意义,肿瘤标志物 AFP CEA PSA PAP HCG SCC CA19-9 CA125,相 关 肿 瘤 肝细胞癌、畸胎瘤、肺癌、胃癌 胃肠肿瘤、肺癌、乳腺癌 前列腺癌 前列腺癌 葡萄胎、绒毛膜上皮癌 子宫颈癌、肺及头颈部鳞癌 胃肠肿瘤、胰腺癌 卵巢癌、乳腺癌,诊断意义
15、+ + + + + - + +,监测意义 + + + + + + + +,诊断意义：+：为确定诊断指标；+：为初步诊断指标；+：为辅助诊断指标；-不宜作为诊断指标 监测意义：+：该指标定量与病情消失明显相关；+：有关；+：相关不明显,二、肿瘤患者的免疫功能状态评估肿瘤是否发生与机体的免疫状态，尤其是细胞免疫状态密切相关。肿瘤患者的免疫功能状态测定对于判断病情发展、评价手术和化疗的效果及判断预后具有重要价值。免疫功能状态评估指标包括T细胞及其亚群、NK细胞和吞噬细胞等的功能以及血清中抗体、补体和某些细胞因子的水平等。,是癌治不好，治好不是癌 10个癌9个埋，剩下一个不是癌 癌症=绝症=死亡,民间
16、传说,医学论断WHO：80%的癌症与环境有关，其中90% 为化学性致癌污染WHO：今天的科学水平，可以使1/3的癌症得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存活；1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延长生命,减少痛苦。,Cancer is not death.对于癌症不要盲目悲观,手术疗法,放射疗法 化学药物疗法 免疫疗法,肿瘤,1.转基因肿瘤细胞作疫苗：MHC、CKs、B7等基因 2.DC介导的肿瘤疫苗：肿瘤肽、肿瘤裂解物、转肿瘤DNA、转肿瘤蛋白的cDNA、肿瘤细胞与DC的融合细胞。,第五节 肿瘤的免疫治疗 (Immunotherapy for Tumor),（一）抗体介导的免疫治疗：生物
17、导弹,（二）过继免疫治疗：LAK、TIL、TNF、IL-2等。,（三）肿瘤疫苗（Tumor Vaccine）,一、肿瘤抗原,TSA TAA,胚胎抗原：AFP、CEA 病毒相关抗原：EB病毒、HSV-2,二、抗肿瘤免疫的机制,体液免疫机制 细胞免疫机制,CTL、K细胞、NK细胞、M的杀伤作用,激活补体、ADCC、调理作用、封闭肿瘤受体分子、阻断粘附分子、阻断信号分子,三、肿瘤对抗免疫系统的作用,不表达或低表达MHC类分子、粘附分子表达、免疫原性低或弱、凋亡信号受阻、肿瘤诱发的免疫抑制、肿瘤抗原改变及封闭作用,四、肿瘤的免疫学诊断,检肿瘤抗原：AFP、CEA等。检肿瘤抗体：如EB病毒抗体。放射免疫显像诊断,五、肿瘤的免疫治疗,生物导弹、LAK、TIL、TNF、肿瘤疫苗,总结,
