1、糖尿病肾病的血糖管理 及降糖药物新进展,糖尿病是导致CKD的主要原因 糖尿病肾病的诊断及早期防治 控制血糖、控制血压、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白摄入 糖尿病肾病的血糖控制 降糖药物新进展,患病率,中国2型糖尿病防治指南（2010年版） WY Yang, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.,（年）,中国糖尿病患病率迅速上升,中国糖尿病的并发症医疗费用耗费巨大,在医院治疗的病友中约每2名糖尿病患者中就有1名伴有并发症！ 有并发症患者每年住院次数是无并发症患者的2.74倍！ 有并发症患者每年医疗费用上万元，是无并发症的10倍！,陈兴宝等，中国糖尿病杂志2
2、003年第11卷第4期 P238-41,DM 是CKD发生及进展的最主要的危险因素,Levev AS et al: Ann Intern Med 2003,139:137-141,糖尿病是导致CKD的主要病因,患病率：指某特定时间内总人口中，曾患有某病(包括新、旧病例)所占的比例 发病率：在一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率,Jun M, et al. Contrib Nephrol. 2011;170:196-208.,中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%,研究对象：上海市区年龄30岁的2型糖尿病患者，n=1009,Lu B, et al. J Diabetes & its
3、 Complications. 2008. 96-103,美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%,数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查 研究对象：年龄20岁的2型糖尿病患者，n=1462,Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617,糖尿病与慢性肾脏病关系密切,2013 加拿大糖尿病学会指南.,糖尿病肾病及肾脏病进展的防治,糖尿病肾保护及治疗四原则,Miyata T. Nephrol Dial Transplant 2006; 10: 14,肾脏疾病进展的促进因素,降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石 对任何阶段的糖
4、尿病将血糖控制在正常 调整血脂 停止吸烟、减肥、锻炼,高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过 饮食蛋白的供应 长期糖尿病 继发性甲状旁腺机能亢进 脂代谢异常(高甘油三酯血症、高胆固醇血症) 蛋白尿 代谢性酸中毒,微量白蛋白尿40mg/24h,大量白蛋白尿300mg/24h,无视网膜病变组,有视网膜病变组,微量白蛋白尿下降34%,大量白蛋白尿下降44%,微量白蛋白尿下降54%,大量白蛋白尿下降23%,DCCT研究结果：强化治疗组蛋白尿明显减少,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS结果：HbA1c每降低1%的收益 ,CKD患者低血糖比高血糖的危
5、害更大 加重肾功能不全,内分泌学(廖二元主编),血糖控制,1.我们推荐HbA1c目标为7.0%以预防和延缓糖尿病和糖尿病肾病微血管病进展。(1A) 2.我们推荐存在低血糖危险而HbA1c 7.0 %不需要治疗者。(1B) 3. 我们建议对于有共存病而预期寿命有限且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7.0%。(2C) 4.CKD和糖尿病者，血糖控制作为多种治疗措施一部分包含血压控制和心血管危险，有临床指征时力促应用ACEI/ARB、他汀类、抗血小板药。,KDIGO-2012CKD评估与管理临床实践指南,血糖控制目标血糖达标值为HbA1C 7.0% 1,2 严格控制血糖可显著减少肾损害，降低死亡率
6、 临床治疗上的挑战1CKD是导致低血糖的最常见病因之一很多降糖药在CKD是禁用的大部分降糖药缺乏在CKD人群中的研究和临床数据,1 KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154 2 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63,2型糖尿病合并CKD患者应慎重选择降糖药,肾功能不全的患者可以优先选择从肾排泄较少的降糖药， 严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，并注意减少低血糖的发生。 糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可明显改善。,糖尿病肾病不同
7、时期降糖方式的选择,2010年中国 2 型糖尿病防治指南,治疗方案,1.运动 + 饮食控制2.口服降糖药(具体根据移植后患者肾功能情况调整药物类型及剂量；可参照2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则专家共识)3.注射胰岛素,口服降糖药促泌剂,DKD患者可应用的磺脲类药物不多，其中格列吡嗪在体内主要经肝脏灭活， DKD患者可以应用。 格列齐特可以在CKD3-4期时使用，但应从小剂量开始，不推荐使用格列齐特的缓释剂型。 瑞格列奈也是DKD患者可以选择的胰岛素促分泌剂。在GFR20ml/min时瑞格列奈的剂量不需调整。,口服降糖药双胍类,二甲双胍主要经肾脏排泄，肾功能不全时，二甲双胍在体内蓄
8、积使乳酸酸中毒发生的风险增加，血清肌酐1.5mg/dl（男）或血清肌酐1.4mg/dl（女）时，不能使用二甲双胍。,口服降糖药TZD类,噻唑烷二酮类药物大多经肝脏排泄，在DKD患者可以应用并且一般不需要调整剂量。 应用噻唑烷二酮类药物应注意其钠水潴留副作用。DKD合并心功能不全患者不能使用噻唑烷二酮类药物。 噻唑烷二酮类药物可使水分在机体第三间隙内潴留，影响了血液透析对体内多余水分的清除，不利于维持性血液透析患者干体重的维持。,口服降糖药-葡萄糖苷酶抑制剂,由于其代谢产物主要经肾脏排出，在CKD4-5期禁用。,口服降糖药DPP-4I,沙格列汀、西格列汀、维格列汀在GFR50ml/min时应减量
9、使用。利格列汀用于CKD1-4期患者无需调整剂量，5期患者用药经验有限，需谨慎用药。,胰岛素使用,与机体内源性胰岛素主要在肝脏代谢不同，外源性胰岛素主要通过肾脏代谢。肾脏对外源性胰岛素清除有两个渠道：经肾小球滤过后由近端小管上皮细胞摄取降解。由肾小管周组织（内皮细胞及上皮细胞）吸收降解。在肾功能下降早期，经肾小球滤过的胰岛素减少，管周组织对胰岛素的摄取能力可代偿性增加，机体对胰岛素清除能力无明显变化。在GFR50ml/min时，胰岛素剂量可不必调整； GFR在10-50ml/min时，胰岛素剂量可减少25%； GFR10ml/min，胰岛素应再减少25%。,常用胰岛素起始治疗方法,一天一次注射
10、法:睡前中效胰岛素长效胰岛素类似物（睡前或清晨）每日一次预混胰岛素或预混胰岛素类似物（最大一餐前） 每日两次注射法：预混胰岛素30/70 bid;预混胰岛素类似物25/30/50 bid 每日三次注射法：预混胰岛素类似物tid 每日四次注射法：基础3餐时胰岛素 持续皮下胰岛素输注（CSII）,单用基础胰岛素的治疗方案,包括中效或长效胰岛素 口服药物失效时OAD+胰岛素治疗的首选用药 使用方法： 继续OAD治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射 起始剂量约为0.2 单位/公斤体重 根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标,应用预混胰岛素的治疗方案,
11、预混胰岛素的使用方法,起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前，但胰岛素促泌剂应停用 根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,预混胰岛素的种类,预混人胰岛素30R，50R 预混动物胰岛素30R 预混胰岛素类似物25，30R,多次胰岛素注射的治疗方案 （R+R+R+N或长效）,多次胰岛素注射治疗的适应症,在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳者 需要进餐时间灵活的患者 在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者,多次胰岛素注射剂
12、量调整方法,根据空腹血糖和三餐前后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整1-4单位，直到血糖达标,降糖药物新进展,三 英会,胰岛素分泌受损,高血糖,葡萄糖 摄取减少,肝糖生成 增加,八重奏,改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health,脂解作用增强,葡萄糖重吸收增加,胰高血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神经递质功能障碍,葡萄糖摄取减少,肠促胰素反应减低,高血糖,胰岛素分泌受损,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放
13、 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L
14、 et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及 餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素 (GLP-1& GI
15、P), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1
16、):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 GIP 释放,无活性 GLP-1 GIP,进餐,活性 GLP-1 GIP,DPP-4酶 抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟,AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract.2013;19(No.2) Copyright 2013 AACE,2013 年AACE/ACE血糖控制路径 DPP-4抑制剂成为一线选择，安全性优于促泌剂,一线选择,欧唐宁强效平稳降低
17、HbA1c,在基线HbA1c9%的患者中，欧唐宁降低HbA1c达1.2,David R Owens et al. Poster No. P-066, 8th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Busan, Korea, October 1720, 2010,1.2%,欧唐宁降低HbA1c不受年龄影响*, 50岁,5164 岁,6574 岁, 75 岁,0.58*,0.68*,0.60*,0.77*,校正的24周时自基线 HbA1c平均变化（%）,*p = 0.0013，*p 0.0001,Pat
18、el. 2011 EASD Poster P-832.,*来源于Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据,欧唐宁降低HbA1c不受病程影响*,Patel. 2011 EASD Poster P-832., 1 年,1 至5 年, 5 年,*p 0.0001,校正的24周时自基线 HbA1c平均变化（%）,-0.54*,-0.61*,-0.68*,*来源于Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据,欧唐宁降低HbA1c不受肾功能影响*,Cooper M, et al. ADA 2011;1068-P
19、.,30 to 50 mL/min,50 to 80 mL/min, 80 mL/min,校正的24周时自基线 HbA1c平均变化（%）,0.7,0.7,0.7,*p 0.05, *p 0.0001,*,*,*,*来源于Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据,eGFR,欧唐宁显著减少尿白蛋白,欧唐宁可降低糖尿病肾病患者的UACR#水平,Groop P-H et al. Abstract No. 953-P. The 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 8
20、12 June 2012, Philadelphia, PA, USA.,24周时自基线UACR平均变化（%）,#UACR=尿白蛋白肌酐比,*P = 0.0305,较安慰剂组对比 平均下降 达29%,*,来源于Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据,欧唐宁显著减少尿白蛋白,欧唐宁对尿白蛋白的降低作用，独立降糖作用之外,24周时自基线UACR平均变化（%）,自基线HbA1c 降幅的四分位,0.1% n=41,0.1-0.63% n=44,0.64-1.1% n=41, 1.1% n=37,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-3
21、7*,-25*,-36*,-32*,Groop P-H et al. Abstract No. 953-P. The 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 812 June 2012, Philadelphia, PA, USA.,* 和基线相比，治疗24周后UACR（%）发生显著变化.,来源于Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据,欧唐宁服用简便 无需根据肝肾功能调整剂量,欧唐宁对不同肝功能患者，无需调整剂量或增加药物监测,服用5mg欧唐宁达稳态的不同肝
22、功能*患者平均AUC,AUC =曲线下面积 1.00=肝功能正常人群欧唐宁暴露倍数 * 遵循Child-Pugh分类 在24小时间隔服用6片欧唐宁 5mg 未测量; 数值从单剂量药代动力学模型中估计,Graefe-Mody U, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(1):7585.,*,肝功能不全患者,1,2,4. 主要终点：心血管事件死亡，非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛住院。 3. 主要终点：主要不良心血管事件 (心血管事件死亡、非致命性心梗I、非致死性卒中)。,Source: 1. NCT01243424, 2. NCT00790205, 3. N ENGL J MED 369;14,1317-1326 4. N ENGL J MED 369;14,1327-1335,DPP-4抑制剂心血管安全性研究,特殊人群DPP-4抑制剂的用药考虑,小 结,糖尿病肾病是CKD的主要病因。 糖尿病肾病的防治要关注血压、蛋白尿、血脂、血糖。 糖尿病肾病的血糖控制既要控制高血糖，又要减少低血糖风险。 DPP-4抑制剂、GLP-1类似物（激动剂）、SGLT2等药物为临床血糖管理提供了新的选择。,谢 谢！,
