1、第9章 生化遗传学,biochemical genetics,包括分子病与先天性代谢缺陷。,1902年，Garrod 尿黑酸尿症，提出“先天性代谢缺陷” ；1949年，Pauling L对镰状细胞贫血病患者血红蛋白电泳分析得出，其泳动异常是分子结构改变所致，从而得出分子病的概念。,血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。,第1节 血红蛋白疾病,(一) 血红蛋白分子的结构和发育变化1.正常血红蛋白(hemoglobin，Hb)结构Hb是由四个单体形成的四聚体单体由1条珠蛋白肽链和1个血红素组成每个Hb含一对类链和一对类链,一、血红蛋白的分子
2、结构与珠蛋白基因,珠蛋白肽链+血红素 Hb单体四聚体,链：、 非链：、 G、A、 。 链由141个氨基酸组成，非链由146个氨基酸组成。,2. 血红蛋白的发育变化,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,胚胎早期 HbGower 22HbGower 22Hbportland 22（G或A）胎儿阶段 HbF 22 （G或A）成人阶段 HbA 22 HbA2 22,3. 血红蛋白(6种)的发育变化,(二) 珠蛋白基因,珠蛋白基因簇包括基因和 基因，定位于16p13.33胚胎期 胎儿和成人期 1 1 2 1 ,珠蛋白基因簇,每条16号染色体上有2个基因，正常二倍体细胞有4个基因
3、,珠蛋白基因簇包括，定位于11p15.5胚胎期 胎儿期 成人期 G A ,珠蛋白基因簇,每条11号染色体上有1个基因，正常二倍体细胞有2个基因,异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常 地中海贫血珠蛋白合成速率下降,(三) 血红蛋白病的分类,（一）镰状细胞贫血症(sickle cell anemia),二、异常血红蛋白病,遗传方式为AR纯合子（HbS HbS）发病杂合子（HbA HbS）有镰状细胞但大多无症状 主要见于非洲黑人。,Herrick,镰状细胞贫血,HBA,HBS,6GluVal,形成异常血红蛋白 (HbS),镰状细胞贫血,HBA,HBS,镰状细胞贫血,链第6位谷氨酸 缬氨酸所取代HbA H
4、bS红细胞镰变,血粘度增高 血管梗阻,镰状细胞变形 能力差、溶血,分子机制,临床症状： 阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺O2、坏死，如心梗可以猝死， 肝、肾病变等； 痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛； 溶血性贫血大多预后不佳，早期死亡,镰状细胞贫血,分子机制：与血红素Fe2+连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代 Fe2+变成Fe3+，呈稳定的高铁血红蛋白影响携氧功能，组织供血不足,（二）血红蛋白M病 (HbM病),临床表现：继发性红细胞增多与紫绀 呈AD遗传,三、地中海贫血（Thalassemia）,简称地贫，也称珠蛋白生成障碍性贫血 1925 年由 Cooley 和 Lee 首先描述,类型,由于
5、某种珠蛋白链合成速率降低，造成链和非链不平衡，引起溶血性贫血，又称为珠蛋白生成障碍性贫血。,概念,两种主要类型：地贫和地贫,（一）地中海贫血,链完全不能合成者，称为 0 地贫(- -),尚有部分链合成者，称为 地贫(-),合成正常者，称为 A (),地中海贫血,1、Hb Barts 胎儿水肿综合征,Hb Bart （4）对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。,基因型：0 / 0 ；基因缺失：- -/- -,2、HbH 病,Hb H （4）不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。,基因型：0 / + ；基因缺失：- -/-,3、标准型地中海贫血,基因
6、型：A / 0 ；基因缺失： / - - 或 基因型：+ / + ；基因缺失：-/-均缺失2个基因。 由于能合成相当量的珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。,4、静止型地中海贫血,基因型： + / A基因缺失： -/ 缺失1个基因由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。,（二）地中海贫血,珠蛋白肽链合成减缺称为地中海贫血，简称地贫。,完全不能合成链，称为 0 地贫,能部分合成链，称为 地贫, 重型(cooley贫血) 0/0 0/+出生即表现为严重贫血，肝脾肿大；生长迟缓，骨质疏松，可有轻度黄疸。“ 地中海贫血面容”,临床表现,（2） 中间型,基因型： +/+ 或 +/+ 症状：
7、介于重型和轻型之间。,基因型：+/A或 0/A 临床只有轻度贫血，甚至可无症状。,（3） 轻 型,四、 血红蛋白病发病的分子机制,无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。,(一）点突变错义突变占多数，如镰状细胞贫血HbS 6 GAGGTG谷氨酸缬氨酸,2.移码突变 3.整码突变 4.无义突变 5.终止密码子突变,（二）基因缺失和融合1. 基因缺失 地贫-基因缺失 地贫-点突变 缺失型地贫包括+ 和0,+地贫 2种 左侧缺失:缺失 2 -亚洲人右侧缺失:缺失 2 3端和 1 5端 地中海区、美国黑人和亚洲人0地贫 4种缺失、 1 2 1 地中海区常见型缺失 1 2 1 东南
8、亚人缺失 1 2 1 地中海人缺失 2 1 希腊人,染色体的错配联会和不等交换形成融合基因，产生异常血红蛋白。,2.融合基因(fusion gene),第2节 先天性代谢病,(inborn errors of metabolism),先天性代谢病 (inborn errors of metabolism)：由于基因突变而造成的酶蛋白的结构或数量异常所引起的疾病，也称酶蛋白病或遗传性代谢病。,临床症状：婴儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受症状，进而出现肝硬化、白内障、智力低下等。 遗传方式：AR,（一）半乳糖血症(galactosemia),遗传性酶缺乏导致糖类代谢病,基因定位：9p13,病因：
9、缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶,（二）苯丙酮尿症(PKU),遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）遗传基因定位： 12q22-q24,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,苯乙酸 苯乳酸,黑色素,苯丙氨酸代谢途径,PAH缺乏,酪氨酸酶缺乏, 旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙酸从尿液、汗液中排出； 酪氨酸酶活性受抑，黑色素生成； 谷氨酸脱羧酶活性 ，影响形成-氨基丁酸的生成，使5-羟色胺，损害脑细胞的正常功能。,临床表现患儿尿液和全身有特殊的鼠臭味患儿皮肤、毛发、眼睛色浅智力发育障碍,50,治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害,分眼皮肤白化病型、型
10、和眼白化病三类：遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q21,（三）白化病(albinism),机制： 酪氨酸酶或其相关酶活性黑色素生成 临床症状：患者全身皮肤白皙，易受日光灼伤，患皮肤癌，头发淡黄，眼呈灰蓝色，羞明视物模糊。,第3节 血友病,(hemophilia),55,遗传方式：XR病因：缺乏凝血因子或抗血友病球蛋白 （AHG）基因定位：Xq28,一、血友病A：,因子缺乏症或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症,临床症状3岁左右发病反复自发性出血或轻微外伤后出血不止 皮肤出血-皮下血肿 关节肌肉出血累及膝踝，引起血肿甚至畸形 颅内出血,58,遗传方式：XR病因：缺乏凝血因子 基因定位：Xq26-q27临床表现：与血友病A相似，但出血较轻,二、血友病 B：,本章节重点,了解人类正常血红蛋白的组成与发育演变. 掌握异常Hb病和地中海贫血的分类、遗传基础、主要临床表现. 掌握苯丙酮尿症、白化病、半乳糖血症、血友病的病因、基因定位、遗传方式、临床表现和发病机理.,
