1、先导化合物的发现与研究,2008-10,,Contents,Chart 2-1,,新先导物的探索 及独自的研究方法,既存药的改良 系统筛选 生物信息的利用 有计划的研究及其合理方法,Chart 2-2,,既存药的改良-Me-too,通过对已知活性化合物进行各种化学变换，发现活性、选择性和安全性更好的新化合物，或者选择适当的剂型，更利于管理和使用。以市售药物为先导化合物，通过结构修饰、物理和化学性质的改良，保持或提高药物的治疗效果，该法因缺乏创新型经常受到谴责。,Chart 2-3,,Chart 2-4,血管紧张素AT1受体拮抗药-Iosartan的早期阶段类似物,,Chart 2-5,Me-t
2、oo-miconazole衍生的具有抑制麦角甾醇生物合成作用的抗真菌药,,Chart 2-6,赞！,否！,,系统筛选,对少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理评价 化学方面研究少、易得、可进行大量结构变换、 具多个挑战性的化学问题、研究者的直觉与预见 苯并二氮卓类、紫杉醇,用特定的药理学评价方法对大量化合物进行筛选 土壤标本中发现抗菌药、他汀类药物的发现,彻底筛选与随机筛选的结合-组合化学-化合物库 结构多样性差、成功率低、质量差、成本高 小化合物库-药物样化合物库-计算化学,合成中间体的筛选 SOSA法,Chart 2-7,,合成中间体在化学上与最终产物是有联系的，两者通常具有许多共同的官能
3、团，故可能具有许多共同的药理活性。,巯基嘌呤、巯唑嘌呤-免疫抑制剂，别嘌呤醇-痛风,Chart 2-8,,SOSA法-副作用选择性优选法 Prestwick chemical library (880个生物活性化合物),从磺胺噻唑(抗菌药)-硫代异恶唑-BMS-182874(内皮素ETA受体拮抗剂，降压),Chart 2-9,,在人体观察到的作用 民间药、临床观察到的药物副作用、 老药新用途、工业用化学物质,从动物观察到的作用,从植物和微生物得到的 生理活性物质,生物信息 的利用,Chart 2-10,,在人体观察到的作用,民间药,副作用,老药新用,工业用品,洋地黄强心苷 阿片生物碱 金鸡纳生
4、物碱 利血平 阿托品 毛果芸香碱 麻黄碱 可卡因,反应停 西地那非,硝酸甘油 双硫醒 普罗布可,Chart 2-11,,合理药物研究方法,Structure-based drug design Mechanism-based drug design Computer aided drug design CADD血管紧张素转化酶抑制剂H2受体拮抗剂,Chart 2-12,,Chart 2-13,,Chart 2-14,,天然物的过去、现在与未来,天然物对新药研究开发的贡献 天然物作为新药研究方法的前景,Chart 2-15,,Chart 2-16,,Chart 2-17,,挑战与未来,Chart
5、 2-18,,组合化学,固相合成 高分子载体试剂 平行均相合成 固相萃取 分析方法Sucholeiki, I., Editor (2001) High-throughput synthesis. Marcel Decker, New York, NY.; Jung, G., Editor (2001) Combinatorial Chemistry: Synthesis, Analysis and Screening, Wiley-VCH: Weinheim.,Chart 2-19,,分子生物学与新药开发,Chart 2-20,,例：用大肠杆菌表达生产HIV蛋白分解酶，用于HTS失败？ 在基因
6、表达诱导阶段细胞停止了繁殖 若诱变该基因，则细胞生长不受影响，且不产生有活性的分解酶 HIV蛋白分解酶的产生会抑制细胞的生长 HIV蛋白分解酶基因重组的大肠杆菌用于该酶抑制剂的筛选,Chart 2-21,,Chart 2-22,,高速化学库-类药性评价,避免已知的危险 模仿已知药物 直接性质预测,Chart 2-23,,排除已知的不合适的官能团,Chart 2-24,在体外易产生假阳性的活性官能团(X=F, Cl, Br, I, 甲苯磺酰基，甲磺酰基等， R=烷基，芳基，杂原子脂肪链，杂原子芳香环等,,致癌结构,芳胺、环氧基团、烷烃磺酸盐基团、芳香硝基、偶氮基团、环氮氧化物 NMe2基团 羟甲
7、基、脂肪醛 与芳香环连接的乙烯基、氯丙啶、氮芥氯胺、苄卤、烷基亚硝胺、烷基尿烷,Chart 2-25,,利平斯基规则(Rule-of-five),分子量500Da； 氢键给体(OH或NH) 5； 氢键受体10； LgP5若违背了上述规则中的任意两条，化合物出现口服生物 利用度差或代谢分布差的可能性就会 90 %。,Chart 2-26,,药效团过滤法则,具有少于2个药效点的分子是非类药分子； 具有7个以上药效点的分子是非类药分子； 基本药效点包括：胺、氨基化合物、醇、酮、砜、磺胺、羧酸、胺基甲酸盐、胍、脒尿、酯； 如果药效团的杂原子没有被1个以上碳原子所分割则药效团数目视为1； 同环多氨(如哌
8、嗪)为一个药效团； 一级、二级、三级胺为药效团，而氮杂环不是； 具有1个以上羧基的化合物是非类药分子； 无环结构的化合物是非类药分子。,Chart 2-27,,模仿已知药物,Chart 2-28,,直接性质预测,Chart 2-29,,网络快递,化学药品信息http:/stnweb.cas.org/(收费)http:/chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus (350000)http:/ 2-30,,化学药品命名http:/ 2-31,,化学药品合成http:/www.orgsyn.org/http:/orgchem.chem.uconn.edu/namereact/na
9、med.html http:/www.pmf.ukim.edu.mk/PMF/Chemistry/reactions/rindex.htm,Chart 2-32,,化学药品分析http:/ 2-33,,与药物化学有关的重要期刊杂志 Journal of Nature Products (ACS) Journal of Pharmaceutical Sciences (ACS) Journal of Medicinal Chemistry (ACS) Modern Drug Discovery (ACS) Organic Process Research and Development (ACS
10、) Bioorganic and Medicinal Chemistry (Elsevier) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Elsevier) Drug Discovery Today (Elsevier) European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ,Chart 2-34,,化学专利信息http:/ 2-35,,生物活性&毒性预测The Emerging role of A. D. M. E. in Optimising Drug Discovery and Designhttp:/www.ibmh.msk.su/PASShttp:/www.labmed.umn.edu/umbbd/index.htmlhttp:/sis.nlm.nih.gov/toxtutor.htmhttp:/sis.nlm.nih.gov/sis1/,Chart 2-36,
