1、特殊人群的抗HBV治疗,盐城市第二人民医院 陈 科,特殊人群,一 HBV相关的: 失代偿期肝硬化 肝衰竭 肝移植 肝癌 二 特殊年龄或生理阶段：老年患者、儿童、妊娠妇女 三 合并其他疾病：其他病毒感染、肾脏疾病、自身免疫性甲状腺功能异常、需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者、 糖尿病 四 ALT2ULN（包括ALT正常，40岁及高HBVDNA载量， ALT1-2ULN) 五 核苷（酸）类似物耐药,特殊人群的抗病毒治疗,慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 育龄期慢性乙型肝炎 HBV再激活 儿童慢性乙型肝炎 乙肝合并肺结核 HBV相关肝移植 HBV感染的原发性肝癌 合并肾脏疾病 合并自身
2、免疫性甲状腺疾病,肝功能正常的HBV携带者,慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者肝功能正常的HBV携带者, 需 要治疗吗？哪些人需要治疗吗？,ALT正常值上限的争议,2006年4月，美国临床胃肠病学和肝病学杂志刊书的8名资深专家拟定的美国慢性乙型肝炎病毒感染处理流程，其中明确指出，建议将ALT正常值上限设立为男性30Iu/L，女性19Iu/L。然而，这一建议尚未得到广泛认同和采纳，原因在于ALT2*ULN时，应答不佳，耐药率偏高。,组织中ALT位于细胞质，肝内浓度较血清高3000倍，血清半衰期为（ 4710）h，是反映肝细胞损害的敏感指标。肝功能试验用于判断肝脏有无损害、评估肝病严重程度
3、、追踪肝病进展、判断治疗疗效和预后。,我国ALT标准值的由来,原ALT正常上限是40IU/L，1975年上海市临床肝病医生、临床检验人员和卫生统计专家共同合作，根据传统的手工赖氏法测定所得，该数值为当时参考人群测定值的第99百分位值。健康人群中约2.5%血清ALT轻度升高，约有5%10%的慢乙肝，15%慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪肝转氨酶正常，因而，就参照病人具体情况，应用适当的参照值。,上海中山医院和上海巿临检中心,自动生化仪（U/L）与手工法(赖氏法) 百分位值 男 女95 58/30 45/2397.5 67/35 55/2999 75/39 67/341999年为校正手工法与自动生化仪的
4、差异，两单位组织32家医院检验科先后进行了9次试验，在检测结果基本一致后分别进行了7598例和21970例年龄为17-78的表面健康人员ALT测定值调查。据此，建议参考范围上限改为60-65 IU,上海已有相当单位这样执行。,慢性HBV携带者,1.从宿主分析宿主免疫应答可使疾病自发减轻；甚至可清除病毒。不是所有ASC都发展成肝硬化、肝癌。 免疫耐受期患者肝病轻微，不需要治疗，治 疗效果差；2.从抗病毒药物分析不能清除病毒，长期治疗有耐药风险，费用高 ，潜在副作用，依从性差。,慢性HBV携带者,暂时不需抗病毒治疗。但应每36个 月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影 像学检查。 对年龄40岁，特别是
5、男性 或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度 升高，也强烈建议做肝组织学检查确定 其是否抗病毒治疗。慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版,非活动性HBsAg携带者,一般不需抗病毒治疗，但应每6个 月进行一次生化、HBV-DNA、AFP及肝脏超声显像检查。慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版,慢性HBsAg携带者,（ 1）年龄40岁，一旦ALT大于正常上限，应考虑抗病毒治疗 。 （2）对ALT持续正常, 年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。 （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如前后对
6、比脾脏增大、肝内光点增粗、 HBV-DNA阳性者），建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。(4) B超结合HBV-DNA检查，有肝内光点增粗或肝硬化、肝癌家族史、HBV-DNA阳性者。,育龄期慢乙肝的处理,对非妊娠期慢乙肝处理,对非妊娠期妇女首选以干扰素为基础的治疗，在干扰素治疗过程中避免怀孕。（APASL指南）育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。（2010中国指南）,妊娠前抗HBV治疗,近期不计划妊娠的慢性乙型肝炎育龄妇女，抗HBV治疗，建议选择干扰素治疗，疗程结束后6个月，可以妊娠，治疗期间意外怀孕，
7、须中止妊娠。若选择核苷(酸)类似物治疗，应用LDT、TDF意外怀孕，可以继续抗病毒治疗（王宇明）。,妊娠期慢乙肝的处理,目前存在的争议： （1）慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理？是终止妊娠？还是停止药物治疗，哪些药物相对安全？ （2）对育龄期妇女，首先推荐干扰素有限疗程治疗，那么可否也可应用核苷（酸）类似物治疗，如何选择药物？,妊娠期慢乙肝的处理,（3）HBV携带者在怀孕过程中出现肝炎发作，是否需进行抗病毒治疗？如何选择药物？（4）有专家认为，对HBV感染孕妇最后3个月或6个月使用药物阻断母婴传播，是否有必要。特别是乙肝疫苗加高价免疫球蛋白已能确保较好的阻
8、断率的情况下，应用核苷（酸）药物进行阻断是否有临床价值和预防意义。,妊娠期慢性乙型肝炎的处理,处理两个目的：一 治疗孕妇的慢性肝炎二 阻断HBV的母婴传播。2009年1月1日-2009年12月31日北京地坛医院1278例HBsAg阳性分娩孕妇 ALT（U/L）40 4180 81200 201400 40180.0% 9.9% 5.6% 3.5% 1.7%,妊娠期慢乙肝的处理,妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。,2010中国指南,妊娠期慢乙肝的处理,妊娠期妇女即使有慢乙肝活
9、动，绝大多数表现也较轻，一般不进行抗病毒治疗。在通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽量减少胎儿对治疗药物的暴露。,妊娠期慢乙肝的处理,少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成功率，则需进行抗病毒治疗。对伴有进展期肝脏疾病孕妇，应对其进行全程抗病毒治疗，并在妊娠结束后继续治疗。,药物的选择,为阻断HBV母婴传播而进行抗病毒治疗，不提倡全程用药，原因：（1）尽量减少胎儿发育成熟前对任何有可能危害药物的接触；（2）由于HBV母婴传播主要发生在围产期，能在分娩前将孕妇血液中的HBV DNA含量降到一定水平即可；,药物的选择,（3）由于妊
10、娠中孕妇免疫环境的特殊性，即使全程抗病毒治疗，也未必能达到HBeAg的血清学转换，反而有可能因长期的应用拉米夫定发生病毒变异，导致抗病毒治疗的失败；（4）在当前的有关拉米夫定在孕妇中抗病毒治疗安全性的报道，多是在妊娠的后3个月使用，而没有试验证明其全程使用的安全性。,临床前毒理学研究,1.LAM labeling information 2.ADV labeling information 3.ETV labeling information 4.LDT labeling information 5.TDF labeling information,何时停止治疗,妊娠结束后没有必要继续长期进行
11、抗病毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT的升高，因此，为了更加安全，拉米夫定或替比夫定并不立即停止，而最好维持治疗23个月，并在停止治疗后进行随访。,何时停止治疗,对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，抗病毒治疗则按照慢性乙型肝炎的抗病毒处理原则进行。,育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行 利益-风险评估,预防HBV的母婴传播,1、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。2、新生儿12小时内注射HBIG，不同部位接种乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。,预
12、防HBV的母婴传播,3、妊娠期5个月后HBIG接种，WHO和我国卫生部都未建议HBIG接种预防母婴传播。4、若前次妊娠末引起围产期传播，则对高病毒载量者（HBV DNA107copien/ml）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何,均强烈建议给予抗病毒治疗。,预防HBV的母婴传播,5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。6、高病毒载量妊娠妇女预防HBV的母婴传播，妊娠后3个月可以服LAM、LDT至分娩后，再维持2-3个月*。7、母乳喂养 新生儿出生后12小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，可母乳喂养。* 安
13、全起见，妊娠结束后数月，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT升高。,妊娠期预防HBV的传播,HBIG接种：HBsAg阳性的孕妇5个月后，每个月或3周注射1针HBIG，至分娩胎儿出生。1.HBIG不是疫苗，不能引起机体主动免疫反应。2.新生儿出生后接种注射乙肝疫苗和HBIG，可降低HBsAg的阳性率95%。,妊娠期预防HBV的传播,3.结果表明此方法无明显优于新生儿一针HBIG+乙肝疫苗的阻断方法，增加了预防成本。4.HBIG可催生HBV变异。,妊娠期抗HBV治疗,1、至今尚无一种抗HBV药物被批准用于 妊娠妇女。 2、在告知风险、权衡利弊、签署知情同 意书，妊娠期妇女可使用LAM、LDT或TDF
14、 进行治疗。 2（1） 妊娠妇女可使用LAM治疗，考虑其 原因， LAM为左旋核苷类似物，因此对人 体核酸无作用。,妊娠期抗HBV治疗,2（2）LDT、TDF定为妊娠期风险分类B类 药物。 2（3）LAM 、LDT用于妊娠妇女治疗的安 全性数据较多。 3、哺乳期抗HBV治疗的妇女，建议不要 进行母乳喂养。,HBV再激活,HBV再激活,处于静止期的HBV感染者合并肿瘤其它疾病时，因接受化学治疗或免疫抑制剂治疗期间出现的HBV大量复制，并造成肝脏功能损伤的一种临床表现。,化疗后HBV再活动,暴露后的时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗,Yeo et
15、al. J Med Virol 2000; 62: 299-307,HBsAg(+)的实体肿瘤病人 化疗期间的HBV复发,193 例接受化疗的患者 HBV-hepatitis= HBV DNA106 cpm and ALT,Yeo,2004,预防 vs. 延迟治疗,258例接受化疗的 HBsAg(+) 患者 (Prince of Wales; HK),两组研究资料 延迟治疗 (n=193)：ALT和DNA升高时应用拉米夫定 预防治疗(n=65): 化疗前一周开始直至化疗结束后8周 每月监测 ALT HBV-DNA,HBV再激活,HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂 或细胞毒性药物治疗期间或之后有2
16、0%-50%可发生不同程度的HBV再活动，绝大多数为无症状的肝炎活动，但也可发生黄疸，小部分患者甚至发生致命的肝衰竭。,HBV再激活,分为两个阶段： 第一阶段：发生在强烈的细胞毒性化学治 疗或免疫抑制剂治疗期间，其特征是病毒 复制的增加，主要表现为血清HBV-DNA 、 HBsAg、 HBV-DNA多聚酶的增加以及HBV 感染正常的肝细胞。,HBV再激活,第二阶段： 与细胞毒性化学治疗或免疫抑制剂停药后免疫功能恢复相关，从而产生迅速的免疫介导的感染肝细胞的大量破坏。临床上可以导致肝炎、肝衰竭甚至死亡。,HBV再激活的危险因素,包括： 免疫抑制剂种类和剂量； 细胞毒化疗方法（常用于乳腺癌、胃癌、
17、肺癌等）；利妥昔单抗（常用于非霍奇金淋巴瘤等肿瘤）； 免疫抑制剂或化学疗法药物剂量和疗程等。,HBV再激活的危险因素,HBsAg携带状态，治疗前HBV-DNA水平等均会影响HBV再激活的发生。化学疗法前HBV-DNA104拷贝/ml是HBV激活的独立危险，因 HBsAg阳性患者HBV再激活的风险大，而抗-HBs10IU/L则风险性较小。,HBV再激活的危险因素,HBsAg阴性而抗-HBc阳性的肿瘤患者化学疗法后也会出现HBV激活, 在这些患者中存在HBV 潜在感染, 由 于HBV-DNA以半衰期很长、机体很难清除的 cccDNA形式存在, 此时血中虽然HBsAg阴性, 但也有激活的危 险。,H
18、BV再激活的危险因素,HBeAg阳性也是高危因素，此外HBV前C区和基本核心启动子的变异，在HBeAg阴性的肿瘤患者同样发现HBV再激活危险性增加。,HBV再激活的原因,（1）皮质HBVDNA中含有糖激素的应答成分，皮质激素会作用于HBV-DNA，激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。（2）一些免疫抑制剂（如抗CD20单克隆抗体）表达于所有的前B细胞和成熟B细胞的减少分化成的浆细胞也减少，继抗体产,HBV再激活的原因,生下降。虽然感染HBV的肝细胞溶解主要是CD8+细胞毒性T淋巴细胞介导的，但B淋巴细胞也可作为抗原呈递细胞，从而启动HBV感染中的细胞毒性T淋巴细胞的特异性反应导致肝细胞炎症坏死
19、，引起与HBV再激活相关的急性肝坏死。,HBV再激活的原因,（3）化学治疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素，打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽环类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌HBV-DNA。,HBV再激活的处理,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg，若为阳性，即使HBV-DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。,HBV再激活的处理,HBsAg阴性、 HBcAb阳性的患者，应用利妥昔单抗也可激活HBV。故只要HBcAb阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受预防性抗病
20、毒治疗。,HBV再激活的处理,对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV-DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。,HBV再激活的处理,在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 ：（1）对于基线HBV DNA2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月；,HBV再激活的处理,（2）基线HBV-DNA水平较高（2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗，最好达到慢性乙型肝炎患者同样的停药标准。（3）对于预期疗程12个月的患者，可以选用拉
21、米夫定或替比夫定。,HBV再激活的处理,（4）预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。（5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。,HBV再激活的处理,对于HBsAg阴性，但HBcAb或HBsAb阳性的患者，应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗诱发HBV再活动的机会非常少见，尚无足够临床研究证据支持常规予以预防性抗病毒治疗。,儿童慢性乙型肝炎,抗病毒治疗的选择: 1、ALT1.5ULN或60 U/L（以低者为准）HBeAg阳性CHB患儿（1岁以上）至少2次、持续6个月，HBV DNA2000 IU/ml 。2、
22、HBeAg阴性CHB患儿（1岁以上）至少3次、持续12个月，需考虑抗病毒治疗，HBV DNA2000 IU/ml 。,儿童慢性乙型肝炎,3、排除其他因素引起肝脏疾病的原因，考虑肝穿刺活检3.1 极轻微、轻度炎症和/或纤维化，治疗益处不明确，如有HCC家族史，可能提示需要治疗 。3.2 中重度炎症和（或）纤维化，需要抗病毒治疗。,儿童慢性乙型肝炎,特殊CHB患儿需要考虑短期或长期抗 HBV治疗。指征包括： 肝脏合成功能快速恶化； 代偿期或失代偿期肝硬化； HBV感染引起的肾小球肾炎； 预防或治疗肝移植后HBV感染复发； 肝移植供体抗-HBc阳性；,儿童慢性乙型肝炎,需要免疫抑制或化疗； 重叠感染
23、（HBV与HIV、HBV与HCV、HBV与HDV）； 有肝癌家族史的免疫活动期患儿； 处于妊娠后期的高病毒载量孕妇，特别是既往围产期乙肝免疫阻断失败的经产妇。,儿童CHB的治疗药物选择,FDA批准了4种药物用于治疗儿童CHB：LAM可用于3岁及以上儿童,剂量为3mg/kg.d最大剂量100mg/d；ADV 用于12岁及以上儿童,剂量成人相同;ETV 用于16岁及以上儿童；IFN-a 可用于112岁的慢性代偿性CHB患儿；没有药物被批准可用于1岁以下婴儿。,儿童CHB抗病毒治疗,IFN-a-2b 已被美国FDA批准用于 治疗儿童丙型肝炎，但尚未批准用 于治疗儿童CHB。1岁以内患儿不 用IFN-
24、a, 以免发生严重的痉挛性双 侧瘫痪等不良反应。,儿童CHB的治疗药物选择,对于12岁以上（体重35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU /m2 。每周3次。 在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 或阿德福韦酯。2010年中国慢性乙型肝炎防治指南,耐药的处理,LAM耐药： 停止抗病毒治疗，严密观察； 加用其他药物如ADV； 改用干扰素，失代偿期肝硬化禁忌使用 干扰素。 肝炎严重时，最好加用一种抗病毒药物。,耐药的处理,ADV初始治疗耐药，且只有轻症肝炎，建议停用抗病毒药物；如果是中度肝
25、炎，建议停用抗病毒药物并严密监测；如果是重度肝炎，建议改用IFN，或加LAM （如果从未用过LAM）。,核苷（酸）类似物的停药,一般说来，在没有耐药证据、未出现需停药的严重不良反应时，核苷（酸）类似物治疗至少应维持12个月，通常需要更长时间即便是标签外应用；HBeAg阳性患儿获得完全应答后需进行至少6个月的巩固治疗，但最适疗程尚不确定；HBeAg阴性患儿的疗程则更不确定。,HBV相关肝移植患者,1、等待肝移植的终末期肝病或肝癌2、预防移植肝再感染：LAM和（或）ADV联合乙肝免疫球蛋白 安全有效预防再感染；LAM耐药加用ADV；HBV相关肝移植患者需终身抗病毒；HBsAg阴性接受抗HBc阳性供
26、肝时，也应接受长期 LAM或乙肝免疫球蛋白预防治疗。,HBV感染的原发性肝癌,1、外科手术切除或射频消融治疗后患 者视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗，可选用IFN-（既抗病毒又抗肿瘤，如能耐受，首选）；不能耐受，根据具体情况选择核苷（酸）类似物治疗。,HBV感染的原发性肝癌患者,2、肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，化疗前给予核苷（酸）类似物预防性治疗。3、晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-禁忌症患者，予以动脉灌注化疗联合IFN-可使患者受益，延长生存期。,合并肾脏疾病患者,1、HBV相关肾脏损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（HBV-AG）的抗病毒问题；2、合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全患者的抗病毒；,合并自身免疫性甲状腺疾病,未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用 IFN-进行抗病毒治疗；既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身 抗体滴度高（抗甲状腺过氧化物酶抗体）的患者，在应用IFN-抗病毒治疗期间监测甲状腺功能，治疗期间出现甲状腺功能异常的必要时应停止抗病毒。,Thanks for your attention!,
