1、第7章 基团的保护与反应性转换,基团的保护与基团的反应性转换是指在化合物分子中，为使其特定基团或位置发生预期反应，其它基团或位置进行暂时性保护或暂时性极性改变，待反应完成生成新化合物所采取的一种策略。,复杂的有机化合物可能含有多种官能团，在合成过程中，若能够利用高选择性的试剂，只对某个特定的部位或官能团进行反应，则是最佳策略。 可先将某些基团保护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行反应；然后再将保护基团除去，以便进行下一步反应，这种保护去保护 (protection-deprotection）的方法在有机合成上应用极广。 缺点是增加额外的步骤，会使产率降低。因此，在引入或除去保护基团
2、时，应以高选择性及高产率的方法优先。,7.1 基团的保护和去保护,保护基应满足下列三点要求： 1. 它容易引入所要保护的分子（温和条件）; 2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件; 3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（温和条件）。允许保护基被直接转变为另一种官能团。,保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR) 或酯类(ROCOR)，前者对氧化剂或还原剂都有相当强的稳定性。,7.1.1 醇羟基的保护,注：Tceoc为三氯乙氧羰基，Tbeoc 为三溴乙氧羰基，Bn为苄氧基，ThP为四氢吡喃基，Py为吡啶,1. 形成甲醚类 ROCH3 可以用碱脱去醇ROH质子，
3、再与合成子 CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。也可先生成银盐 RO-Ag+ ，与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3Et2O）催化下形成甲醚。,脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。,该方法的优点是：条件温和，保护基容易引入，且对酸、碱、氧化剂或还原剂都很稳
4、定。这种方法一般多用于单糖环状结构的经典测定。,2. 形成三甲基硅醚 ROSi(CH3)3,醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化、还原反应稳定，广泛用于保护糖、甾族类及其它醇的羟基。它的一个重要特点是可以在非常温和的条件下引入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性条件下使用。,3. 形成苄醚 ROCH2Ph：,苄基醚在碱性条件下通常是稳定的，就是对氧化剂(如过碘酸、四乙酸铅)、LiAlH4和弱酸也是稳定的。在中性溶液中室温下它们能很快被催化氢解，常用钯催化氢解或者与金属钠在液氨(或醇)中脱保护。保护时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应。该方法广泛用于糖及核苷酸中醇羟
5、基的保护。,4. 形成三苯基甲醚 ROCPh3 保护时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。,三苯甲基（trityl group）是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化比一级醇慢得多，所以能够选择性的保护伯羟基。,5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3 保护时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。,6. 形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3 醇与
6、异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理：,7. 形成四氢吡喃醚 ROTHP 保护时，将二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成。去保护时，在酸性水溶液中进行水解即可。四氢吡喃醚对碱、格氏试剂、烷基锂、LiAlH4、烃化剂和酰化剂均稳定，有机合成中常用这种方法保护羟基，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。,8. 形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu） 保护时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保护基比三甲基硅基稳定，常用在有机合成反应中，一般用F离子脱去保护基。,9. 形成乙酸酯类 ROCO
7、CH3,若叔醇，则用活性更高的酰氯。去保护时可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简单，常用来帮助决定醇类的结构。,10. 形成苯甲酸酯类 ROCOPh保护时，用苯甲酰氯与醇类在吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酸酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较强碱。,例1：,例2：,二羟基的保护,在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往很方便。保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。,1. 形成缩醛或缩酮 在这种反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲 醛，丙酮在酸催化下与顺式1,2-二醇反应，苯甲醛往 往在氯化锌存在下与1,3-二醇反应。缩
8、醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应可以在碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧化和还原时用于保护二醇。,2. 形成碳酸酯在吡啶存在下，光气与顺式1,2-二醇反应，给出在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化、还原时，可保护1,2-二醇。用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。,例1：,酚羟基的保护,表7-2 酚羟基的保护与去保护,1. 形成醚,对格氏试剂、LiAlH4、酸、碱稳定,2. 形成磺酸酯,对酸、氧化剂稳定,例1：,保护羰基的方法可分为二种： 一、形成缩醛(酮)或其对等物,醛羰基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的酮基则是反应性最低的羰基。 一般说来
9、，反应性是：醛羰基 链状羰基（环己酮） 环戊酮 ，-不饱和酮 苯基酮。缩醛(酮)的保护基不与碱、氧化剂或亲核试剂（如H，RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到羰基。,7.1.2 羰基的保护,二、使用隐藏性羰基,1. 形成二甲或二乙醇缩酮 保护：甲醇在酸催化下与醛或酮进行反应酸：HCl(g)，对甲苯磺酸，酸性离子交换树脂等。,Porta等使用催化量的TiCl4在MeOH溶液中可将醛、 酮、1,3-二酮转化为相应的缩合物。当底物分子中含有 不同类型的羰基时，醛羰基比酮羰基优先反应，非共轭 的酮羰基比, - 不饱和的酮羰基优先反应。,2. 形成乙二醇缩酮主要针对酮类化合物保护时，酮与乙二醇在酸催化进
10、行反应所形成的缩酮比二甲或二乙醇缩酮稳定，也可在酸性溶液中水解。,3. 形成烯醇醚和硫代烯醚,主要用于天然产物的全合成中，可选择性地保护, -不饱和酮。,4. 形成烯胺,主要用于甾体类化合物中酮的保护。,5. 形成丙二硫醇缩酮丙二硫醇缩酮又称1,3-二噻烷，在中性或碱性条件下比较稳定。,6. 形成半硫缩酮适用于对酸敏感的化合物。,7.1.3 氨基的保护,伯胺和仲胺很容易被氧化，也容易发生烷基化、酰化及与醛酮羰基的亲核加成反应。多肽合成的需要，开发了许多种类的氨基保护基。,;,表7-3 氨基的保护与去保护,1. 形成苄氧羰基化合物,2. 形成叔丁氧羰基化合物,3. 形成盐,4. 形成苄胺,5.
11、形成酰胺化合物,例1:,练习:,1.,2.,1.,2.,羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯，然而为了除去它们需要强酸性或强碱性条件。 可以通过形成苄酯、叔丁酯或-三氯乙酯来对羧基进行保护。,1. 生成-三氯乙酯,7.1.4 羧基的保护,2. 生成苄酯,3. 生成叔丁酯,4. 生成2,6,7-三氧杂二环2.2.2辛原酸酯,7.1.5 碳-氢键的保护,1乙炔衍生物活泼氢（CCH）的保护,三烷基硅烷基（如Me3Si-、Et3Si-）是常用的炔氢保护基。炔烃转变为Grignard试剂后再与三甲基氯硅烷作用，能够引入三烷基硅烷基进行保护。该保护基对金属有机试剂、氧化剂稳定，用硝酸银可以除去保护基。,
12、2芳烃中C-H键的保护,简单芳香族化合物的合成通常用亲电取代反应来 完成，新引入基团将进入芳环上电子密度最高的位置。若想得到不同位置的取代物，就必须首先将最 活泼的位置保护起来，然后再进行所希望的取代反应，最后再脱去保护基。常用的保护基有间位定位基，如-COOH、-NO2、-SO3H，及邻、对位定位基，如-NH2、-X等。,1)间位定位基,2)邻、对位定位基,3脂肪族化合物C-H键的保护,脂肪族化合物C-H键的保护一般是指保护特定位置的C-H键。,7.2 基团的反应性转换,基团的反应性转换在学习逆合成分析法时已经提及，a合成子和d合成子可以相互转换，即在反应过程中有机化合物中某个原子或原子团的
13、反应特性（亲电性或亲核性）发生了暂时转换。反应性转换过程使得合成路线与经典方法相比有了全新的途径。反应性转换在大量的有机合成机理中都有涉及，打破了传统上对该分子的反应性理解，不仅有利于提高反应的原子经济性，而且可以进一步丰富有机反应，提高有机合成技巧。,7.2.1 羰基的反应性转换,1羰基（C1）的反应性转换,1）金属酰基化合物,2）烯醇衍生物,3）缩醛衍生物,4）Stetter反应,2羰基（C2）的反应性转换,3不饱和醛的反应性转换,7.2.2 氨基的反应性转换,1芳香族化合物的极性转换,通过使芳香族化合物与金属配合的办法，可以实现芳香族化合物的可逆反应性转换，即使芳香环由亲核性变为亲电性。
14、这是因为芳香烃与金属配合以后，由于电子效应和立体效应的影响，使芳香配体部分发生很大的变化，因而能发生原来不能发生的亲核反应，反应后，可以很方便地将配合的金属除去，而得到不带金属的芳香族化合物。,7.2.3 烃类化合物的反应性转换,用相应的芳香族化合物与Cr(CO)6在惰性溶剂中 回流数小时，六羰基铬中的三个羰基被芳香烃置换而 得到一芳香烃三羰基铬。当芳环上带有供电子取代基 如-OCH3、-NH2、-N(CH3)2时，产率均在80以上。 反应完成后常用碘或四价铈盐等氧化剂除去配合的金属，不影响芳环上所带的各种官能团。,一苯三羰基铬配合物,一芳香烃三羰基铬的主要特征是：芳香烃和三羰基铬的配位使芳核
15、上电子云密度降低，有利于发生亲核取代反应；使芳核上其它原子、基团、侧链的性质都发生变化。,2烯烃的极性转换,烯烃分子中的碳-碳双键具有较高的电子云密度，作为电子给予体，容易发生亲电加成反应。当烯烃分子中碳-碳双键上连有吸电子基团（如-X、-CF3、-CN、-CHO）时，碳-碳双键受吸电子基团的影响会改变极性，作为电子受体而能发生亲核加成反应 。,应用某一试剂改变双键的极性，待发生反应引入所需要的官能团后又很容易除去，这样的试剂常选用金属有机化合物。例如，二羰基环戊二烯铁与烯烃配合后形成具有-烯烃结构的正离子，改变了双键的极性，能发生亲核加成反应。,完成下列转化:,1.,2.,3.,4.,5.,6.,7.,8.,1.,2.,3.,4.,5.,6.,7.,8.,
