1、1,第六章 半固体制剂,2,第一节 软 膏 剂,一 概述 软膏剂（Ointments) 指药物与适宜基质均匀混合制成的半固体外用制剂,3,软膏剂的质量要求,均匀，细腻，无刺激，易涂布无任何变质现象无不良反应特殊用途应灭菌或无菌操作,4,药物基质的类型油脂性基质水溶性基质乳剂型基质基质的选择,二、软膏剂的组成,5,烃类 从石油中得到的各种烃的混合物，主要是饱和烃 凡士林 固体石蜡和液状石蜡 用于调节其他基质的稠度,油脂性基质,有黄、白两种，后者由前者漂白而得 适用于遇水不稳定的药物，但释药性、穿透性差，仅适用于皮肤表面病变 仅能吸收5%的水，故不适于大量渗出液的患处 可加入适量羊毛脂等吸水性较好
2、的成分，增加吸水性,6,类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性。羊毛脂 蜂蜡与鲸蜡 二者均为弱的W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用。 硅酮 常与其他油脂性基质合用制成防护性基质，常用作乳膏中的润滑剂,不宜做眼膏基质油脂类 易氧化酸败,油脂性基质,其主要成分为胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类羊毛脂吸水性强，为W/O乳剂基质； 常于凡士林合用,7,甘油明胶 由10%30%的甘油、1%3%的明胶与水加热制成 淀粉甘油 由7%10%的淀粉、70%的甘油与水加热制成纤维素衍生物类 属于半合成品，常用的有甲基纤维素和羧甲基纤维素
3、钠聚乙二醇类 随分子量增大，其物理状态由液体逐渐过渡到固体，常将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合以得到稠度适宜的基质,水溶性基质,8,肥皂类 一价皂 多价皂 脂肪醇硫酸（酯）钠类 十二烷基硫酸钠 （月桂醇硫酸钠）,乳剂型基质,高级脂肪醇及多元醇酯类 十六醇及十八醇 硬脂酸甘油酯 脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类聚氧乙烯醚衍生物类 平平加O 乳化剂OP, HLB值为15-18，易形成O/W型乳剂基质。 不宜与酸性或强碱性药物及阳离子药物等配伍。, HLB值小于6，易形成W/O型乳剂基质。 较O/W型乳剂型基质稳定。,吸水后形成W/O型乳剂基质的油相,单、双硬脂酸酯的混合物较弱的W/O型乳化剂,非离子型
4、表面活剂，属O/W型乳化剂 需加辅助乳化剂 均不宜与酚羟基的药物配伍,常用十二醇硫酸酯钠，又名月桂醇硫酸钠，阴离子型表面活性剂，O/W型乳化剂 能与肥皂、碱类、钙、镁离子配伍 常用的辅助乳化剂有十六醇及十八醇等,9,油脂性基质一般不单独使用。为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质。水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质。 乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。,基质的选择,10,三、 软膏剂的附加剂,抗氧剂 抗氧剂：VE, BHA,BHT还原剂：抗坏血酸，亚硫酸盐抗氧
5、剂辅助剂：螯合剂,O2 ,11,防腐剂 没有配伍禁忌 有热稳定性 在贮藏时间和使用环境中稳定 对皮肤安全,12,四、软膏剂的制备,制备方法 研磨法熔融法乳化法药物加入的一般方法,13,（一）制备方法及设备 1研磨法 主要用于半固体油脂性基质软膏制备适用于小量软膏的制备。药物应不溶于基质,14,2熔融法 主要用于由熔点较高的组分组成的软膏基质。适用于大量软膏的制备。,15,3乳化法 专门用于制备乳剂型基质软膏剂的方法,16,乳化法中油、水两相的混合方法两相同时混和：连续的或大批量的操作分散相加到连续相中：含小体积分散相的乳剂系统连续相加到分散相中：适用于多数乳剂系统,17,药物加入的一般方法,药
6、物不溶于基质药物可溶于基质某组分药物可直接溶于基质具有特殊性质的药物中药浸出物为液体,18,五 软膏剂的质量检查 1主药含量 2物理性质 1）熔点 以接近凡士林为宜 2）黏度与流变性 常用流变仪和粘度仪检测 3）酸碱度 一般控制在pH4.4-8.3 4）物理外观 色泽均匀一致，质地细腻，无粗糙感，无污物。,19,3刺激性 考察软膏对皮肤、粘膜有无刺激性或致敏作用 4. 稳定性 粒度 不得检出大于180m的粒子。 装量 照最低装量检查法检查，应符合规定。 微生物限度 无菌 用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤时，参照无菌检查法,20,化学稳定性采用加速试验法乳膏剂应进行耐热、耐寒试验,21,6药物释放
7、、穿透及吸收的测定方法 释放度检查法 ：表玻片法，渗吸池法，圆盘法等 体外试验法 ：离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法和微生物扩散法等 体内试验法,22,眼膏剂 眼膏剂（Eye ointments）指药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂，包括溶液型、混悬型、乳剂型。眼用乳膏剂 眼用凝胶剂,第二节 眼膏剂,23,眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的基质眼膏剂的制备,眼膏剂的制备,常用基质由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡混合而成，根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度。,必须采用无菌操作法。当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性。,眼膏剂
8、的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理。,24,金属性异物粒度重量差异装量微生物限度,眼膏剂的质量检查,25,第三节 凝 胶 剂,凝胶剂乳胶剂胶浆剂混悬型凝胶剂水性凝胶基质水凝胶剂的制备,26,特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织 渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于 药物的释放。但润滑性较差，易失水，易霉变。,水性凝胶基质,卡波普纤维素衍生物,27,水性凝胶剂的一般制法为：水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质,将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质
9、中搅匀即得。,水凝胶剂的制备,28,Chapter 4 Suppository,第四节 栓 剂,29,一、概 述,1. 定义（suppositories）系指药物+基质固体制剂（具有一定形状供人体腔道给药）,30,2. 分类按腔道分,肛门栓阴道栓,按范围分,局部作用全身作用,滑润、收敛、抗菌消炎、 杀虫、止痒、局麻等作用,镇痛、镇静、兴奋、扩张 支气管和血管、抗菌等作用,31,3. 栓剂给药的特点,药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；药物直肠吸收，可避免肝首过（塞入2cm）；直肠吸收比口服干扰因素少；特殊病人,优点：,32,缺点：,使用不如口服
10、方便； 栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高； 生产效率低。,33,4. 栓剂的一般质量要求,含量均匀、外观完整光滑、有适宜的硬度塞入腔道后，应能溶解或软化、融化，无刺激性一般规格：肛门栓：2g/颗，长34cm阴道栓：25g/颗，直径1.52.5cm,34,二、栓剂的处方组成,（一）药物,溶解或混悬（细粉六号筛）,（二）基质,基质要求常用基质,35,室温下具有一定硬度，向腔道推进时不致变形，不碎裂，遇体温时能软化、融化或溶解； 性质稳定、与药物无相互作用、无毒、刺激和过敏性等； 具有较高的水值 较好的润湿、乳化能力； 适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱膜。 局部作用 释药缓慢而持久全身作用 迅速释
11、药,1. 理想基质的要求,36,2. 基质的种类,油脂性基质水溶性基质,体温下缓慢溶解于体液中,体温下缓慢熔融,37, 可可豆脂,固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体 、四种晶型 型最稳定，mp=34 3134加热（40）熔融至2/3熔化停止加热（余热熔化）, 半合成脂肪酸甘油酯熔点适宜，成形性好，性质稳定，不易酸败,半合成椰油酯、山苍子油酯、棕榈油酯等混合mp一般选择：37左右,（1）油脂性基质,38,（2）水溶性基质体温下缓慢溶解于体液中, 甘油明胶明胶、甘油、水水浴加热融和蒸去大部分水放冷凝固,有弹性不易折、体内软化并溶解于分泌液、缓慢释药，药效缓和持久通常明胶、甘油等量，含水量应低于
12、10%，否则会软化鞣酸和重金属不宜合用常用作阴道用栓剂,特点：,39,吸湿性较强、有粘膜刺激性（加水后降低）；无生理活性，体内溶化释药，润滑性好硬度较大（加适量低分子PEG改善）不宜与银盐、水杨酸类（阿司匹林）、磺胺类、鞣酸、苯佐卡因、氯碘奎等配伍软化、复合、析晶, 聚乙二醇（PEG）,通常将2种或2种分子量以上PEG加热熔融，制得基质。,特点：,40, 聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类,聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无臭或稍有脂肪味的蜡状固体S-40，商品名Myrj52（卖泽）。mp=3945在水、乙醇中溶解，有吸湿性,41, 泊洛沙姆：,聚氧乙烯、聚
13、氧丙烯的共聚物，易溶于水Poloxamer-188 （pluronic F68）mp=52。溶解、乳化、促进药物吸收并起到缓释与延效的作用,42,1、硬化剂 2、增稠剂 3、乳化剂 4、吸收促进剂,（三）添加剂,白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等,氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油、硬脂酸铝,表面活性剂；Azone；氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪芳香族酸性化合物等,43,5、着色剂 6、抗氧剂 7、防腐剂,叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类,对羟基苯甲酸酯类等,44,热熔法（fusion method）冷压法（cold compressio
14、n method）,三 、栓剂的制备,（一）栓剂的制备,1. 栓剂的制备,45,1）热熔法（fusion method）基质加热熔化加药物溶解或混匀注入冷却并涂有润滑剂模型中模型中冷却凝固（削去溢出部分）脱模,脂肪性基质：肥皂醑（软肥皂、甘油、95%乙醇=1:1:5） 水溶性或亲水性基质：液状石蜡或植物油,46,2）冷压法（cold compression method）（粉末状）药物+基质冷却的容器混匀手工搓捏成形或装入制栓模型机内压成。,47,栓 模,48,大生产仪器设备,49,1. 定义：药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。,（二） 置换价（DV，displacem
15、ent value）,定义、计算、应用,50,2. DV的测定及计算方法药物、基质的密度已知：药物、基质的密度未知：,G：空白基质平均栓重 M：含药栓的平均重量 W：每个栓剂的平均含药重量,51,常用药物的可可豆脂置换价,52,3. DV的应用含药栓剂基质重量的确定如果DV已知，则制备每枚栓剂所需基质的量x：,G：空白基质平均栓重 y：每枚栓剂平均中药物含量,置换价,基质用量,53,四、 栓剂的包装与贮存,栓剂的包装栓剂的贮存,一般栓剂应贮存于30以下 油脂性基质栓剂应格外注意避热，最好在 （2-2）保存。 水溶性基质栓剂，应密闭、低温贮存。,54,五、栓剂的质量检查,1. 重量差异2. 融变
16、时限测定栓剂在体温( 371)下软化、熔化或溶解的时间。药典规定：油脂性基质栓剂：3粒应在30 min内全部融化、软化或触压时无硬心；水溶性基质栓剂：3粒应在60 min内全部溶解。如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。,55,3. 熔点范围测定油脂性基质栓剂，应测定其熔点范围，一般规定应与体温接近（约37）；水溶性基质栓剂，其熔点对吸收影响不大，故无严格要求。4. 体外溶出试验与体内吸收试验,56,5. 稳定性和刺激性试验,稳定性试验刺激性试验,253 和4 ：外观变化软化点范围主要含量 体外释放,动物：兔眼结膜、动物直肠、阴道 人：肛门、阴道,57,几种新型栓剂,中空栓剂双层栓剂微囊栓
17、剂 渗透泵栓剂 缓释栓剂,内外两层上下两层,58,第七章 气雾剂,59,一、概 述,（一） 定义：气雾剂（aerosol）是指药物与适宜抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中，借助抛射剂的压力将内容物以定量或非定量喷出 ，吸入呼吸道深部、皮肤、或腔道等体表发挥局部作用或全身作用的一类给药制剂。,60,气雾剂的使用,61,62,（二） 特点：,定位和速效。使用方便可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用，生物利用度高。药物密闭于容器内，能保持药物清洁和无菌状态，药物稳定性。定量准确（定量阀门准确控制剂量）。,优点：,63,生产成本高； 封装不严，易失效； 遇热或撞击易发生爆炸； 抛射剂致冷引起皮肤不
18、适； 氟氯烷烃类抛射剂达到一定程度心脏过敏； 吸收差异大； 中药提取与含量测定困难，影响剂量准确性。,缺点：,64,（三）分类,1. 按用药途径：吸入型非吸入型外用型,借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部的制剂,借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于皮肤和黏膜及空间消毒的制剂,借助抛射剂的压力将内容物直接喷至腔道黏膜的制剂,65,2. 按分散系统：3. 按相的组成：二相 溶液（气、液）双层（气、液、液）三相 混悬（粉末型）（气、液、固）乳剂（泡沫型）（气、液、液）,溶液型细雾状混悬型烟雾状（粉末气雾剂）乳剂型,O/W泡沫状（泡沫气雾剂） W/O液流,66,4. 按给药剂量：定量、非
19、定量 5. 按医疗途径： 呼吸道吸入气雾剂 局部或全身治疗作用 皮肤和腔道粘膜气雾剂（表面气雾剂） 烧伤创面用气雾剂 止血气雾剂 皮肤用气雾剂：局部，深层作用 粘膜用气雾剂：阴道用（多为泡沫型）、鼻腔用（肽类药物） 环境消毒与杀虫气雾剂,67,（四）质量要求：,无毒、无刺激耐压、安全雾化好、剂量准确创面用应无菌（烧伤、创伤、溃疡等）,68,（五） 药物肺部的吸收1. 呼吸系统的构造及肺吸收途径呼吸系统药物吸收途径：药物口（鼻）咽气管支气管细支气管 肺泡血循环,上呼吸道（口鼻咽） 下呼吸道（气管、支气管、细支气管） 肺泡管，肺泡,69,2. 肺部吸收特点（速效原因）,吸收面积大（肺囊泡34亿，1
20、00 m2）肺泡与血管壁薄（ 0.51m ），间隙大丰富的毛细血管，血流量大（快速吸收速效、有注射效果）,70,3. 影响肺部吸收的因素：,1） 药物：分子量吸收速度Ko/w吸收速度吸湿性大，通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍吸收粒径：0.55m药典规定：三相10m，大部分应 5m,71,2）雾化器压力大，药液粘度低雾粒小，有利于吸收。 3）呼吸量、呼吸频率：深而长的呼吸有利。,72,二、气雾剂基本组成,抛射剂药物、附加剂耐压容器阀门系统,73,（一） 抛射剂 Propellents喷射药物的动力，有时兼作药物溶剂或稀释剂。多为液化气体，在常压下沸点低于室温（40.6）。,在常压下的蒸气压
21、应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性、不与药物等发生反应；不易燃、不易爆炸；无色、无臭、无味；廉价易得。,抛射剂质量要求：,74,1. 氟氯烷烃类（Freon） 又称“氟里昂”：气雾剂常用抛射剂。特点：沸点低，常压下蒸气压略高于大气压，易控制，性质稳定，不易燃烧，毒性小，可作为脂溶性药物溶剂。常用氟里昂有：四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚等,F11:CCL3F（三氯一氟甲烷）F12：CCL2F2（二氯二氟甲烷）F114：CCLF2-CCLF2（二氯二氟乙烷）,75,2. 碳氢化合物主要有丙烷、正丁烷、异丁烷。国内不常用。易燃、易爆，不宜单独应用，常与Freon合用。,76,3. 压缩气体类
22、CO2、N2、NO特点：化学性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧 由于液化后的沸点较上述二类低的多，常温时蒸气压过高，对容器要求较严（需小钢瓶包装）。,77,（二） 药物与附加剂1. 药物：液体、半固体或固体粉末2. 附加剂：根据气雾剂的类型选用适宜的附加剂,矫味剂、防腐剂等,溶液型：乙醇、丙二醇等作潜溶剂混悬型：固体润湿剂如滑石粉乳剂型：乳化剂,78,（三） 耐压容器有金属、玻璃容器等。,79,分类：,（四） 阀门系统,一般阀门系统定量阀门系统（吸入）泡沫阀门系统（腔道、皮肤外用）,80,气雾剂外形,81,气雾剂有浸入管的定量阀开关示意图,关闭时,打开时,82,气雾剂无浸入管的定量阀开关示意图
23、,83,（一）气雾剂的处方1. 溶液型气雾剂药物可溶于抛射剂及潜溶剂者，常配成溶液型气雾剂，均相体系。喷射后抛射剂汽化，药物成为极细的雾滴形成气雾，主要用于吸入治疗,三、气雾剂的制备,乙醇、丙二醇,84,溶液型气雾剂处方一般组成：药物 溶剂于系统中溶剂 乙醇、甘油、水、增溶剂（表面活性剂）抗氧剂 维生素C香料 芳香油抛射剂 F12等 局部应用的溶液型气雾剂除上述组成外,还可加入防腐剂，如羟苯甲酯、丙酯等。,85,2. 混悬型气雾剂药物不溶于抛射剂及潜溶剂者，常以细微状颗粒分散于抛射剂中非均相体系为使分散均匀并稳定，常加入表面活性剂作为润湿剂，分散剂和助悬剂。,86,混悬剂处方一般组成：药物 微
24、粉化分散剂或表面活性剂 三油酸山梨坦等抛射剂 F12等,87,注意：混悬分散系统的稳定性 水分含量要极低，应在0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药物聚结； 药物的粒度极小，应在5m以下，不得超过10m； 尽可能选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免在储存过程中药物微晶变粗； 调节抛射剂和混悬固体的密度，尽量使二者相等； 添加适当的助悬剂。,88,3. 乳剂型气雾剂这类气雾剂在容器内呈乳剂（O/W），抛射剂是内相，药液是外相，中间相为乳化剂。当乳剂经阀门喷出后，分散相中的抛射剂立即膨胀气化，使乳剂呈泡沫状态喷出。乳化剂乳化性能好坏的指标：在振摇时应完全乳化成很细的乳滴，外观
25、白色，较稠厚，至少在12min内不分离，并能保证抛射剂与药液同时喷出。由于氟氯烷烃类抛射剂与水的密度相差较大，单独应用时难以获得稳定乳剂，通常采用混合抛射剂。,89,乳剂型气雾剂处方一般组成：药物 溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化剂 脂肪酸皂等表面活性剂其它附加剂 柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料等抛射剂 F12等,90,（二）制备工艺,容器、阀门 处理与装配,药物配制 与分装,抛射剂填充,91,1. 容器、阀门系统的处理与装配洗涤干燥玻瓶搪塑灭菌消毒阀门系统处理装配,以防万一爆瓶不致玻片飞溅 玻瓶洗净，预热至120130 ，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150170烘干1
26、5min，备用,阀门系统中橡胶制品在75%乙醇中浸泡24小时；塑料、尼龙洗净在95%乙醇中备用；不锈钢弹簧在13%碱液中煮沸1030分钟，水洗涤数次，浸泡在95%乙醇中备用。,92,2. 药物的配制与分装配制溶液型气雾剂：应制成澄明药液；混悬型气雾剂：应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂：应制成稳定的乳剂。分装将配制好的合格的药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，扎紧封帽。,93,3. 抛射剂的填充 1) 压灌法：药物溶液（水溶液或醇溶液） 室温下灌入容器 阀门装上并扎紧 压装机压入定量的抛射剂。特点：设备简单、不需低温操作，抛射剂损耗少，速度慢，成品压力不稳定,压灌法冷压
27、法,94,2) 冷灌法：药液冷却至-20C左右抛射剂冷却至沸点以下5C特点：速度快，成品压力稳定。但需致冷设备，抛射剂易损失，含水不宜。,灌入容器,立即将阀门装上并扎紧,95,半自动灌封机 全自动灌封机,96,四、质量评价,1安全与漏气检查。 2装量与异物检查 ：灯光下检查装量、外观、性状色泽、 异物等。 3试喷：观察雾型、雾点、漏气、是否喷不出或揿压费力。4非定量阀门气雾剂（外用）,喷射速率：测定平均喷射速率 g/秒。25恒温后测5秒内喷射量3次（减重法），计算。喷射总量：不得少于标示量的85%。,97,5定量阀门气雾剂（吸入）6喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 ：5m,于10m者10粒喷雾于载玻片，400倍测微尺显微镜，25个视野混悬气雾剂与喷雾剂应测。 7水分：300ppm以下。,每揿喷射药物含量：标示喷量的80-120%每瓶总揿次：不得少于标示揿次。,98,8. 有效部位的药物沉积量（体外）和药效（体内）的评价照药典有效部位检查法，药物沉积量应不少于每揿主药含量标示量的15%。9微生物限度 应符合规定。10无菌检查 烧伤、创伤、溃疡用气雾剂的无菌检查，应符合规定。,99,Thank You !,Chinese Pharmaceutical University,
