1、卡培他滨不良反应及应对措施,1,单药治疗,2,卡培他滨单药治疗 （1250 mg/m2/bid,1-14 天,每 3 周）时 5%患者不良反应,一旦发生严重的不良反应应立即停药!,3,卡培他滨单药化疗时剂量调整方案,4,*除手足综合征外，使用加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准,腹泻的防治,腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。每日超过5次或出现血性腹泻时应及时对症治疗并给予密切监护，在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺），必要时需降低给药剂量。脱水：若患者因腹泻开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。当出现 2 级(或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，
2、同时纠正脱水，直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。,5,6,手足综合症,卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为 79 天（范围从 11 到360 天）,出现 2或 3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现 3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。,无4级，并不危及患者生命,卡培他滨引起HFS的可能机制,卡培他滨引起HFS的确切机制尚不清楚； 观点1：认为是5-fu的代谢产物而非5-f
3、u本身导致 观点2：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加 观点3：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因 观点4：认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关 观点5：基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶(COX-2)过表达有关。,卡培他滨引起HFS呈剂量依赖性， 且3级HFS发生率较低,Mackean M ,et al. J Clin Oncol. 1998;16(9):2977-85.,卡培
4、他滨HFS发生率与初始剂量相关,卡培他滨产品说明书,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,影响到卡培他滨手足综合症发生的危险因素,起始剂量 不断增加的累积剂量 治疗周期过长 高龄 体力状况好（即ECOG为 0分者） 女性,Hoffmann La Roche, data on file.,希罗达13个注册临床研究的meta分析,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,纳入逾3800例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）,希罗达meta
5、分析：,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,在症状缓解后，可重新/继续使用卡培他滨，必要时可考虑适当减量，因为这些病人很可能从卡培他滨治疗中获益,发生手足综合症者可能有更好预后,发生手足综合症时的减量方案,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,67的剂量调整患者 可恢复到0-1级手足综合症,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002 ;13 :566-575.,需要卡培他滨调整剂量的2-3级的手足综合症患者,支持
6、性的预防/缓解措施,预防 避免穿过紧的鞋子 避免反复揉搓手足 局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂 缓解 将手足浸入冷水中 避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤 对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护 加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理,Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.,维生素B6,预防 文献资料报道，维生素B6用于预防的剂量是100mg 每天两次，300mg 每次每天1次，或者200mg 每天2次。 治疗 文献资料报道，维
7、生素B6用于治疗的剂量为50mg每天3次或100-150mg 每天1次。 接受维生素B6治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素B6预防或治疗卡培他滨导致的手足综合症的疗效和安全性.卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素 B6改善症状或二级预防，有报道维生素B6可能降低顺铂的疗效。,Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166. Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404. Park YH, Br J
8、 Cancer. 2004;90:1329-1333. Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360. Bonnefoi H, et al. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283. Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.,其他干预措施,Lin 等采用塞来昔布（剂量为200mg/次，每天2次）联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌患者手足综合症。 EL-RayesII期临床试验评估卡培他滨联合依立替康,加用塞来昔布可
9、以显著减少这一治疗方案的毒副作用，尤其可以减少手足综合症、骨髓抑制和粘膜炎的发生 有研究者认为含尿素软膏可能是预防和治疗手足综合症的一个很好选择。 一个病例个案报道指出尼古丁贴片在预防手足综合症方面具有一定的作用。 全身应用皮质类固醇，如在出现HFS症状后的第1-5天，每天给予8mg的地塞米松。,Lin E, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2004.Abstract 3584. El-Rayes BF, et al.2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition). Chin SF, et al.
10、Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:A1632.Kingsley EC.,et al.1994;120:813.,Muhammad Wasif Saif, et al.J Support Oncol 2007;5:337343.,卡培他滨联合治疗,19,频率的基数为所有级别不良事件总数，+标记的事件除外，其频率基数为 3/4 级不良反应总数。,表中列出了卡培他滨联合多种化疗方案治疗各种适应症时发生的，且或发生频率较高的不良反应，但其中排除了卡培他滨单药治疗时观察到的药物不良反应,与顺铂联合应用,接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给
11、予充分的水化和止吐治疗肾毒性是大剂量DDP最常见、最严重的并发症之一，通过大量输液充分水化和强迫利尿措施，有效降低肾毒性反应。（给药前先给液体1 000 ml，PDD用3%氯化钠稀释滴注，PDD滴完后再用20%甘露醇250 ml静脉滴注，2030 min滴完，根据尿量情况酌情使用速尿，每天需补液2 0003 000 ml，连续补液3 d，根据病情调整速尿用量，尿量2.5L/d以上）患者恶心、呕吐等不良反应，应鼓励患者根据自己的口味及饮食习惯，以增进食欲。多进高蛋白、高维生素易消化的饮食，避免进食油腻、刺激性强的食物。也可预防性应用传统止吐药物如激素，抗组胺类，氯丙嗪，胃复安等与顺铂联合, 出现
12、了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断,20,21,非血液毒性剂量调整,恶心或呕吐：对于3、4级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至 60 mg/m2 耳毒性：有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但继续应用卡培他滨。 神经毒性：出现 2 级 NCI-CTC 神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。,肾毒性：,22,如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于 1000 x 106/L ，血小板计数大于 100,000 x 106/L，可以开始新的 3周疗程
13、。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后.,血液毒性剂量调整,23,化疗引起骨髓抑制的临床表现及分级,骨髓抑制：最常表现为白细胞减少，尤其是粒细胞减少，继而表现为血小板减少，严重者出现全血细胞减少。,正常范围： 白细胞: 4.0-10.0 109 /L 血小板: 100-300 109 /L 血红蛋白: 110-160 g/L,25,处理原则,化疗后中性粒细胞下降 减少化疗用药剂量，严重者及时停用化疗药物 推荐使用G-CSF （粒细胞集落刺激因子） 如并发腹泻需口服广谱抗生素，合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素 化疗期间至少每周进行全血细胞计数 成分输血（浓缩白细胞）：主要用于中性粒细胞减少
14、并发感染，且抗生素治疗难以控制者。中性粒细胞0.5109/L时输注 血小板减少 血小板减少主要是防止出血，应用有关的造血生长因子和输注血小板。 血小板低于4060109/L并有可能继续下降时，可考虑使用细胞因子IL-11或 TPO（重组人血小板生成素）； 成分输血：血小板低于2040109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板 贫血 输血：能迅速减轻症状，消除或缓解重度贫血带来的风险和潜在危险性。但其治疗效果是短暂的和不稳定的，对严重的持续性贫血难以达到理想的治疗效果。 注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）：是肿瘤相关性贫血治疗的另一选择,26,与奥沙利铂联合应用,XELOX
15、常见不良反应为神经毒性和消化道反应,卡培他滨非血液学毒性的剂量调整,卡培他滨不需进行剂量调整（如果这样对患者有益）,奥沙利铂非血液学毒性的剂量调整,奥沙利铂神经毒性的剂量调整,a 即在下个化疗周期开始时仍未解决。 b 可能由于受冷所致。 c 也可应用苯二氮卓类药物进行预防性给药,XELOX毒性反应的剂量调整中性粒细胞减少,化疗周期开始的实验室检查值：应将休息期延长直至ANC1.5x109/L, 血小板75x109/L, 且非血液毒性反应恢复到基线水平或1级，然后依照以上的计量重新开始治疗,XELOX毒性反应的剂量调整中性粒细胞减少性发热,只有在毒性反应（除了贫血）缓解到1级，才可以重新开始治疗
16、（即ANC1.5x109/L,血小板75x109/L),XELOX毒性反应的剂量调整血小板减少,化疗周期开始的实验室检查值：应将休息期延长直至ANC1.5x109/L, 血小板75x109/L, 且非血液毒性反应恢复到基线水平或1级，然后依照以上的计量重新开始治疗,其他注意事项,33,卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。既往有因二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）引起的 5-FU相关的罕见的严重毒性（例如口腔炎症、腹泻、嗜中性粒细胞减少症和神经毒性）发生。因此无法排除 DPD 水平降低与 5-FU潜在致死性毒性效应增强之间存在关联的可能。卡培他滨可引起高胆红素血症。如果药物相关的胆红素升高3.0 X ULN 或肝转氨酶（ALT，AST）升高2.5 X ULN，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至3.0 X ULN 或者肝转氨酶2.5 X ULN，可恢复使用卡培他滨。 对肝转移引起的轻中度肝功能障碍不必调整起始剂量，但有肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比，卡培他滨的AUC0-和Cmax均增加60%。因此对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎。,
