1、出血性疾病 Hemorrhagic disease,一、血管因素所致出血性疾病(vascular involved)二、血小板因素所致出血性疾病 (platelet involved)三、凝血因子-抗凝系统异常所致出血性疾病(coagulate factors& anti-coagulate abnormality involved),出血性疾病的分类Classification,一、血管因素所致出血性疾病（一）先天性或遗传性血管壁或结缔组织结构异常引起的出血性疾病(Heredity)，如遗传性毛细血管扩张症，血管壁仅由一层内皮细胞组成。（二）获得性血管壁结构受损又称血管性紫瘢，可由以下因素引
2、起(Acquired )1免疫因素(immune caused) 如过敏性紫癜。2感染因素(infection caused) 细菌、病毒感染。3化学因素(chemical caused) 药物性血管性紫癜（磺胺，青、链霉素等）。4代谢因素(metabolism caused) 坏血病、类固醇紫癜、老年紫癜、糖尿病紫癜。5机械因素 (machine caused)反应性紫癜。6原因不明(others) 单纯紫癜、特发色素性紫癜。,二、血小板因素所致出血性疾病（一）血小板数量减少 (reduction in platelet )1.先天性：范可尼综合征；遗传性血小板减少症；IIb型血管性血友病（
3、vWD）;2.获得性：再生障碍性贫血(AA)；原发性血小板减少性紫癜(ITP)；骨髓浸润；（二）血小板数量增多(increase in platelet)骨髓增生性疾病(MPD)如原发性血小板增多症；真性红细胞增多症多伴有血小板功能异常；慢性粒细胞性白血病；（三）血小板功能异常(function abnormality)1.遗传性或先天性血小板功能缺陷:巨大血小板综合征（Bernard-Soulier syndrome）：缺乏血小板膜糖蛋白，引起血小板粘附功能障碍；血小板无力症(thrombocytasthenia)：缺乏血小板膜糖蛋白ba，引起血小板聚集功能障碍。2获得性血小板功能缺陷:往往
4、见于尿毒症(uremia)、骨髓增生综合征(MDS)、异常球蛋白血症，DIC, 肝病(hepatopathy)及药物影响等。,三、凝血因子-抗凝系统异常所致出血性疾病1. 遗传性凝血因子异常(heredity)：血友病，血管性假血友病，其他凝血因子（X11、X、V11、V、X111）缺乏，低（无）纤维蛋白原血症，凝血因子结构异常；2. 获得性凝血因子减少(acquired)：见于肝病、维生素K缺乏、急性白血病、淋巴病、结缔组织病等；3. 纤维蛋白溶解过度所致出血性疾病；4. 循环抗凝物质所致出血性疾病:大多为获得性，如抗凝血因子V111、1X；肝素样抗凝物质，见于肝病、SLE等；狼疮抗凝物质，
5、见于SLE；,出血性疾病的诊断(Diagnosis )1）出血病史和诱因(patients history)：有药物接触史，多提示血小板性；碰撞后出血不止，多为凝血因子障碍。2）家族史(family history)：幼儿发病或家族史：遗传性出血疾病。3）出血方式(bleeding presentation)：以皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因子-抗凝系统缺乏。,血管/血小板性因素所致出血性疾病 与凝血因子缺乏性出血性疾病的临床鉴别(Differential diagnosis),AT, TFP
6、I,（-）,出血性疾病的筛选试验 (screening tests),凝血机制障碍性疾病的实验室鉴别方法 Differential diagnosis,特殊检查(additional tests)： 1. 血小板功能试验(tests on platelet function)：血小板粘附试验，血小板聚集试验，血小板释放反应（BTG，PF4）及血小板第3因子测定，单抗检查血小板表面GMP140蛋白。2. 凝血酶原消耗及简易凝血活酶生成试验(APTT ):二者均反应内源凝血系统各因子（、）有无异常的试验。血小板功能异常时前者亦可阳性，加红细胞素可以纠正；后者可做纠正试验，以确诊血友病类型。3. 有
7、关纤溶亢进的试验(tests on hyperfibrinolysis)：可选用优球蛋白溶解时间（ELT）、血浆鱼精蛋白副凝固（3P）试验、FDP测定及纤维蛋白肽A和肽B测定。,出血性疾病的治疗原则(treatment principal)一、病因治疗 (etiological treatments)对获得性出血性疾病，必须针对病因，进行积极治疗。二、输血及血液成分补充治疗 (supplement treatment)在病情危重或需手术时，应在短期内积极大量补充, ，当PLT1.5*109/L，有生命危险。三、选择止血药物,血管性紫癜 （purpura）,紫癜：血细胞从毛细血管内向外流出进入皮
8、肤、或皮下组织引起的损害。针尖样大小的红色皮损10mm: 瘀斑(ecchymosis)；,遗传性出血性毛细血管扩张症 hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT,Definition: 常染色体显性遗传性疾病；皮肤、黏膜多部位的毛细血管扩张性损害，引起鼻出血和其他部位出血；Etiology Lab tests : 多无异常发现；Therapy: 对症治疗为主。,维生素C缺乏引起的紫癜 Scurvy,Definition: 缺乏维生素，胶原丝强度由于异常的三螺旋结构而减弱，使得血管周围的支持组织缺陷，导致毛细血管脆性增加和伤口愈合延迟。Etiology:
9、 长期进食煮时过度的食物；咀嚼差的老年患者，挑食者，酗酒者。Clinical features: 皮肤毛囊周围瘀点，或牙龈出血或肌肉内出血，存在正细胞正色素性贫血。Therapy: 维生素C 200mg/d，口服。,女性易发青斑综合征 female easy bruising syndrome,Definition: 又称单纯性紫癜；女性为主；常与月经周期有关。Pathogenesis:激素对血管和或周围组织的影响；Clinical features:轻伤后或自发性出现皮肤紫癜或瘀斑；Treatment:不需治疗自行消退；遇手术时，并不出现过度出血的危险。,原发性血小板减少性紫癜 Idiopa
10、thic thrombocytopenic purpura, ITP Definitions: 又称特发性自体免疫性血小板减少性紫癜，免疫性综合病征，临床上最常见的血小板减少性疾病；女性多见； 循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，引起紫癜； 骨髓中巨核细胞正常或增多，幼稚化；,Etiology & Pathogenesis - 病毒性上呼吸道感染痊愈之后：血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关 - 血清中有抗血小板抗体，IgG最多见血小板表面亦可结合免疫球蛋白，称血小板表面相关免疫球蛋白（PAIg） 激活补体，巨噬细胞上的FC和C3b受体起协同作用，破坏血小板,Clinical feat
11、ures: 主要为皮肤、粘膜出血；可发生在任何部位的皮肤与粘膜。 - 干性出血：皮肤出血呈大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。 - 湿性出血：粘膜出血，有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。可有消化道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。1、急性型 多为10岁以下儿童病前多有病毒感染史，以上呼吸道感染居多感染与紫癜间的潜伏期多在13周内。2、慢性型 占ITP的80，多为20-50岁，女性多见可有持续性出血或反复发作,Lab test: 1、血象 血小板明显减少； 2、骨髓象 巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型颗粒型巨核细胞增多，产板巨核细胞减少； 3、免疫学检查 直接检测PAIg；,Dia
12、gnostic criteria: （1）多次化验检查血小板减少； （2）脾脏不增大或仅轻度增大； （3）骨髓检查巨核细胞正常增多，有成熟障碍； （4）具备以下5点中任何一点：强地松治疗有效；脾切除有效；PAIg增高；PAC3增高；血小板寿命缩短； （5）排除继发性血小板减少症。,Treatment: 1、general treatment:重症者住院治疗：限制活动，加强护理，避免外伤 禁用一切影响血小板聚集的药物，以免加重出血 止血药物对症处理也很重要， 2、hormone treatment：提升血小板可抑制单核巨噬细胞系统的吞噬作用，延长血小板的寿命； 改善毛细血管的渗透脆性，改善出血
13、强地松： 重症或急性型：2-3mg/kg/d，至血小板达安全水平止； 慢性型：0.5-1mg/kg/d，一般需2-3周始能显效； 逐步减少剂量，维持期4-6个月。 3、splenectomy: 慢性ITP，内科积极治疗6个月无效；肾上腺皮质激素疗效差，或需用较大剂量维持者；对激素或免疫抑制应用禁忌者； 脾切除有效率可达70-90，长期效果为5060,4、immuno-suppressive drugs treatment：抑制自身抗体的产生；抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能 5、immunoglobulin treatment:免疫球蛋白 抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能；保护血小板免被血小板
14、抗体附着。适应证：并发严重出血的急性重症ITP；慢性ITP患者手术前准备 能快速升高血小板，但不能持久 400mg/kg静脉滴注，连续5天，维持量400mg/kg每1-6周一次 6、platelet infusion:用于有危及生命的出血患者或术前准备。,血栓性血小板减少性紫癜 thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP,Definitions: 弥散性血栓性微血管病;典型五联症：血小板减少；贫血；微血管病性溶血性的神经系统症状和体征；肾脏损害和发热;多见30-40岁左右女性，,Etiology & Pathogenesis,- 病因不明；可发生在感染，药
15、物，癌症，怀孕过程中；- 感染诱导的血管内皮细胞损伤；PGI2，血管内膜纤溶活性，促进血小板激活和血栓形成；- 血小板聚集物质；P37聚集诱导物质，钙依赖性半胱氨酸蛋白酶( Calpain) 增加血小板聚集；- vWF加工机制障碍：大分子量vWF多聚体生成，产生高度的黏附能力。,Clinical features:,典型五联症：血小板减少；贫血；微血管病性溶血性的神经系统症状和体征；肾脏损害和发热 (40%);典型三联症：贫血；血小板减少和神经系统症状（74%）；神经症状和出血症状为最常见的主诉；,Lab test:,1、血象血涂片检查有红细胞嗜多色性，点彩样红细胞，有核红细胞和红细胞碎片；血
16、红蛋白100g/L; 血小板(50*109/L);2、 溶血血管内溶血为特征；骨髓检查增生性骨髓象，巨核细胞数目增加，异常分子vWF存在；3、组织病理学检查 ：无特性；,Diagnosis:,最低标准：无明显病因的血小板减少和微血管病性溶血性贫血；病人有精神神经症状和体征；以及不同程度的肾脏损害；同时要与其他疾病鉴别：,Treatments:,-首选治疗：血浆交换（Plasma exchange）；直到血小板恢复正常（驱除异常的vWF多聚体；血小板聚集因子和循环免疫复合物；补充PGI2）；-输新鲜冻存血浆或血浆沉淀物的上清部分(free plasma infusion or plasma de
17、positor)；-激素(hormone treatment)；-抗血小板药物(anti-platelet drug treatments)；,凝血功能障碍： 血友病：Hemophilia先天性凝血因子缺乏，致凝血活酶生成障碍的出血性疾病。 包括血友病A（因子缺乏），血友病B（因子缺乏）。 血友病A多见，约为血友病B的七倍。遗传方式与发病机理： 先天性因子缺乏：典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病控制因子凝血成分合成的基因位于X染色体。约30无家族史，其发病可能因基因突变所致。因子缺乏的遗传方式与血友病A相同 女性传递者中，因子水平较低，有出血倾向;导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不
18、能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血,Clinical features:出血特点是延迟、持续而缓慢的渗血，可自发出血，轻伤后出血不止;因子、缺乏出血较重，二者临床表现无差别 - 因子浓度越低，出血越严重。1、皮肤粘膜出血 ： 最常见，多发生于轻伤之后，出现顽固的持续的渗血，可长达数日或数周之久，如鼻衄及拔牙后出血。 2、肌肉出血 ：皮下及肌肉出血，可形成血肿，多于外伤后数日始形成。时间久者血肿周围可形成伪包膜，称血友病性血囊肿，压迫和破坏周围组织。 3、关节出血： 为血友病的最特有症状，发生率约7080%，轻型患者少见。主要发生于血友病甲，各关节均可累及，依次为膝、踝、
19、髋、肘、腕、肩及手指小关节，先有疼痛和压痛，继之肿胀。轻者无后遗症，重者关节强直及畸形，相应部位肌肉萎缩。 4、内脏出血 ：血尿有消化道出血亦较常见，但较上三者为少。颅内出血发生率为2.5-7.8%，死亡率高，一般在硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血。,Lab test: 1、常规检查 (general tests)： 出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常凝血时间在重型血友病延长（VIII：C浓度低于12时延长，4可正常） 2、初筛试验(screening tests)：白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）: 敏感过筛试验35-45秒为正常范围，超过正常对照10秒以上 3 、 确诊试验(diagno
20、stic tests): 因子活性测定；根据因子: 重型2(严重自发性出血)，中型2-5（外伤，手术后中等度出血），轻型6-25（大手术后轻度出血），亚临床型25-45,Prophylaxis: 1、避免创伤或较重的体力活动 尽量避免注射和手术(avoid physical activity, avoid infusion or operation)2、禁服影响血小板功能的药物 (avoid any drug interfere the function)阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等活血化瘀的中草药亦应避免。3、花生衣 (peanut application)有抗纤溶作用 - 减轻出血，
21、缩短凝血时间，但不能提高凝血因子水平4、开展传递者的诊断咨询工作 (early detections ) 在妊娠早期进行基因诊断，对血友病胎儿终止妊娠。,替代疗法 - 输血浆 (plasma infusion):新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子 轻型血友病的首选有效疗法 。-冷沉淀物(cryoprecipitate): 所含因子较新鲜血浆高5-10倍须冷冻干燥存于-20C下，室温下1小时活性丧失50%， 于1小时之内输完。,中纯度因子制剂(VIII infusion):广泛用于临床，因子活性可提高25倍以上； 4C冰箱保存，用时加蒸馏水溶解静脉滴注，用于重度血友病； 轻型出血5-10U
22、/kg/次，中度出血30Ukg次，重度出血50Ukg，每单位因子相当于新鲜血浆1ml。凝血酶原复合物浓缩剂(prothrombin complex infusion):因子浓缩剂中含有因子和因子,血管性血友病 von willebrand disease, vWD,Definitions: 是一种由于血浆vWF缺陷所致的遗传性出血性疾病；自发性或创伤后皮肤、黏膜出血；出血时间延长；APTT延长；vWFAg浓度降低，血小板聚集不良，vWF多聚体质或量异常；,Etiology :,常染色体不完全性显性遗传；基本缺陷：vWF的异常或缺乏；导致FVIII:C缺陷和血小板黏附功能缺陷导致的原发性止血障碍
23、；,Clinical features:,皮肤、黏膜出血；轻型的表现以皮肤黏膜出血为主； 重型的表现为关节和深部肌肉组织出血或血肿；,Lab test:,出血时间延长；瑞斯托霉素要诱导的血小板聚集反应不良；电泳分析vWF多聚体降低或缺乏；,Diagnosis:,皮肤黏膜出血； 实验室检查有出血时间延长，VIII:C活性降低，vWFAg浓度降低，瑞斯托霉素要诱导的血小板聚集反应不良；结合家族史等。同时与血友病A鉴别：,Treatments,纠正出血时间和血液凝固的异常；轻型的无需治疗； 中等程度的：DDAVP; 重型的可输血浆制品如VIII浓缩剂，冷沉淀物。忌用阿司匹林等血小板功能抑制药物,维生
24、素K缺乏症 Vitamin K deficiency,在凝血因子II, VII, IX, X和血浆调节蛋白发挥作用；当饮食摄入不足；吸收不良；药物影响等条件下导致；临床表现：皮肤、黏膜出血，手术后渗血，胃肠道出血；实验室：PT, APTT延长；TT正常；治疗：Vit K 口服或静脉；,肝脏疾病引起的凝血机制障碍,Treatments:,治疗原发病；Vit K治疗；替代治疗；新鲜血浆，凝血因子浓缩剂等,弥散性血管内凝血 Disseminated Intravascular Coagulation (DIC),弥漫性微血管内血栓形成;凝血因子及血小板被大量消耗;纤维蛋白溶解亢进而发生的综合征;,2
25、. 触发因素（Triggering factor）所谓的触发因素是指按DIC的发病机制进行分类。 组织损伤； VEC损伤；细菌内毒素； 抗原抗体(IC)复合物；蛋白水解酶类； 颗粒或胶体物质；病毒或其它病原微生物 其它因素导致DIC。,Cause,发病机理(pathogenesis) 一、血液内、外源凝血系统被激活(intrinsic - 组织促凝物进入血循环:启动外源性凝血系统，如孕期宫腔内容物、组织损伤、肿瘤细胞破坏、溶血及血小板破坏等均具有组织促凝活性,- 消耗凝血因子。内、外源凝血系统被启动后，在血循环中形成凝血酶，血管内凝血加速发展;大量消耗、因子; 二、继发性纤维蛋白溶解亢进 (s
26、econdary excessive fibrinolysis )凝血酶、激活的因子、受损组织及血管内皮细胞释放的激活物质以及缓激肽的释放: 促使纤维蛋白溶解酶转变为纤溶酶溶解纤维蛋白（原），使之降解，纤维蛋白（原）降解产物（fibrin/fibrinogen degradation product FDP);,DIC的临床表现 Consequences of DIC,出血（Bleeding）,休克（Shock）,多器官功能衰竭 （Dysfunction of multiple organs）,微血管病性溶血性贫血 （Microangiopathic hemolytic anemia）,Con
27、sequences,Clinical features: 一、出血: 因凝血因子及血小板被大量消耗及FDP的抗凝血作用，引起组织、器官的广泛出血典型的为皮肤大片瘀斑，内脏出血（血尿、呕血、便血、咯血、关节腔出血、颅内出血），创伤部位渗血不止。 二、血栓有关表现: 微循环血管内广泛纤维蛋白和或血小板血栓形成 皮肤血栓栓塞(皮肤发绀，出血性坏死) 肾血栓形成(少尿、无尿、氮质血症等急性肾功能衰竭) 肺血栓形成(呼吸困难、紫绀、咯血、严重者可发生急性肺功能衰竭) 胃肠道血栓形成(胃肠道出血、恶心、呕吐与腹痛) 脑血栓形成(烦燥、嗜睡、意识障碍、昏迷、惊厥、颅神经麻痹及肢体瘫痪),休克(shock),
28、肢端发冷、青紫、少尿和血压下降以血管内皮损伤引起的DIC较为多见DIC引起休克的原因：微循环血栓形成，回心血量降低；血管活性物质释放：因子及纤溶酶均可使血中激肽释放酶原转变为激肽释放酶，继而使激肽原转变为缓激肽，引起小血管张力减低，血浆渗出，使血循环量减少；出血减少了血容量。一旦休克发生后又可加重DIC，形成恶性循环。,Diagnostic criteria: 一）临床表现 1存在易引起弥散性血管内凝血（DIC）的基础疾病 2有下列两项以上表现。（1）多发性出血倾向。（2）不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。（3）多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等
29、脏器功能不全。 二）实验室检查 1主要诊断指标：有下列3项以上异常：（1）血小板数低于100109L或呈进行性下降（肝病DIC时血小板数低于50109L）。（2）血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或呈进行性下降或4g/L（肝病DIC时1g/L以下）。（3）3P试验阳性或血浆FDP20mg/L（肝病DIC时超过60mg/L)；（4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上，或呈动态变化；或活化的部分凝血活酶时间（APTT）缩短或延长10秒以上。（5）优球蛋白溶解时间缩短，或纤溶酶原减低。,Differentiation diagnosis,Treatments: 一、去除病因 (deal with the e
30、tiology)去除和控制病因，DIC才可能治愈。 二、抗凝治疗 (anti-coagulate treatment) 1. 肝素 (heparin) 加速抗凝血酶中和凝血酶及中和被激活因子、适应证严重出血，DIC诱因又不能迅速降去；DIC的高凝期，或不能确定分期，可先给肝素，后用抗纤溶药及补充凝血因子，或同时应用上述几种制剂；慢性及亚急性DIC禁忌证 颅内或脊髓内出血；伴有血管损伤及新鲜创面，如消化性溃疡；肝病并DIC；DIC后期，以纤溶为主者 首次剂量 1mg/kg静脉推注，以后0.5mg/kg，每6小时静滴1，疗程一般1-2天 预防DIC，剂量宜小，0.25-0.5mg/kg，每12小时
31、皮下注射一次 治疗期间一般以试管法凝血时间进行监测，凝血时间以20分为宜，如30分，提示肝素过量，应停用 如出血加重，可用鱼精蛋白静注中和肝素，一般按1:1用药，每次不超过50mg。,三、血液及凝血因子的补充 (coagulate factors supplement) 出血严重或以继发纤溶为主时，应适当补充；输纤维蛋白原，每输入1g，可使血中浓度升高0.5g/L；输凝血酶原复合物；输血小板悬液；注射维生素K140mg/d，以供维生素K依赖凝血因子合成与小量肝素并用。四、纤溶抑制剂 (inhibitors application)应用于DIC晚期，可同时并用小剂量肝素。五、其他治疗 (others)积极抗感染、抗休克、纠正酸中毒及电介质紊乱，加强局部止血等。,
