1、第八章 抗生素 Antibiotics,概 述,1.抗生素定义2.抗生素应用3.抗生素来源4.抗生素作用机制5.抗生素分类6.细菌对抗生素的耐药机制,抗生素定义,微生物的次生代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。,抗生素应用,1.抑制病原菌的生长 2.抗肿瘤活性 3.免疫抑制和刺激植物生长作用,抗生素来源,1.生物合成 2.化学全合成 3.半合成,半合成抗生素,1.增加稳定性 2.降低毒副作用 3.扩大抗菌谱 4.减少耐药性 5.改善生物利用度 6.提高治疗效力,抗生素的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成 2. 与细胞膜的相互作用 3. 干扰蛋白
2、质合成 4. 抑制核酸的转录和复制,抗生素分类,1.产生菌 2.抗菌谱 3.化学结构,抗生素按化学结构分类,1.-内酰胺类抗生素 2.四环素类抗生素 3.氨基糖苷类抗生素 4.大环内酯类抗生素 5.氯霉素类抗生素,细菌对抗生素耐药机制,1、使抗生素分解或失去活性； 2、使抗菌药物作用靶点发生改变； 3、细胞特性的改变； 4、细菌产生药泵。,第一节 -内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics),-内酰胺抗生素是指分子中含有四元的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，- 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。,四元环，张力大，不
3、稳定，易开环失去活性,第一节-内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics),一、基本结构特点和作用机理 1. -内酰胺抗生素的分类,根据是否并合杂环，杂环的结构分为:青霉素类, 头孢菌素类及非经典-内酰胺抗生素(碳青霉烯, 氧青霉烷,和单环-内酰胺)。,基本结构特,X=H或OCH3 青霉素类,X=H或OCH3 头胞菌素类,碳青霉烯,氧青霉烷,单环-内酰胺,非经典-内酰胺抗生素,-内酰胺抗生素,-内酰胺抗生素 的药效基团,四个原子组成的 -内酰胺环,环的张力较大 化学性质不稳定,与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁合成,根据所连杂环的 化学结构,头胞菌素类,青霉素类,非典型的 -内酰
4、胺抗生素,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,单环-内酰胺,-内酰胺抗生素的分类,-内酰胺类抗生素基本结构：,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素基本结构：,2. -内酰胺类抗生素的化学结构特点,青霉素类结构组成,立体结构,-内酰胺环与并合的杂环不在一个平面，沿N1-C5,N1-C6折叠。,苄青霉素钾三维立体结构图像,3. -内酰胺类抗生素作用机理,-内酰胺类抗生素作用机制是抑制细菌细胞壁的合成-抑制转肽酶反应。抑制转肽酶反应，是由于其结构和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构类似，具有相似的构象，因而能取代粘肽的D-Ala-D-Al
5、a，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，产生不可逆的抑制作用。,These enzymes are collectively known as Penicllin-Binding Poteins, PBPs,The Cell Wall Synthesis,transpeptidase,细菌细胞壁的主要成分是粘肽（网状结构的含糖多肽），又N乙酰胞壁酸和N乙酰葡萄糖胺交联成网状。,N乙酰胞壁酸,N乙酰葡萄糖胺,Meso-二氨基庚二酸,PBPs,3. -内酰胺类抗生素作用机理,D-Alanyl-D-Alanin,Penicillins,All lactam antibiotics owe their
6、activity to their ability to act as irreversible inhibitors of the D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase / Transpeptidase. These enzymes are collectively known as Penicllin-Binding Poteins, PBPs,serine residue,Penicillin G and V are only active against Gram Positive bacterial cells, which have an expo
7、sed layer of peptidoglycan around the outside of the cell wall, as shown below. Gram Negative bacteria have a more complicated composition, which Penicillin G and V can not destroy .,Clinical use,-lactam antibiotics are indicated for the prophylaxis and treatment of bacterial infections caused by su
8、sceptible organisms. At first, -lactam antibiotics were mainly active only against Gram-positive bacteria, yet the recent development of broad-spectrum -lactam antibiotics active against various Gram-negative organisms has increased their usefulness.,预防,二、青霉素类(Penicillins),天然青霉素,青霉素G,青霉素X,苯乙酸,羟基苯乙酸,
9、青霉素K,青霉素N,青霉素V,氨基己二酸.,辛酸,苯氧基乙酸,青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名：,(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐,青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium,化学名：Monosodium (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(2-phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-2-carboxylic acid,（二）发现,1928年，亚历山大弗莱明
10、,英国的细菌学家, 英国圣玛丽学院教授； 1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩，美国洛克菲勒基金会，小规模分离纯化，得到产品； 1940年，临床试验； 1943年，商业化生产，正式进入临床； 20世纪80年代后，上市数量已达数十种；,南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授（19111998）于1940年赴美留学，1944年1月，他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种，经印度沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了中国。1944年他在昆明西山极简陋的条件下，与朱继明合作，制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名青霉素。,樊庆笙，中国青霉
11、素第一人，农业微生物学家。,白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效（粉针）。不稳定性1. 强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。内酰胺开环。,（三）理化性质：青霉素钠,内酰胺开环强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。,2. 弱酸性条件：青霉素钠,侧链羰基O上的孤对e作为亲核试剂进攻-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，再分解生成青霉胺和青霉醛。,3. 碱性条件或酶 （-内酰胺酶，产生耐药）：,亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热失去CO2，生成青霉噻唑
12、酸；,碱性介质或者酶上的亲核基团,加热,青霉噻唑酸,青霉噻唑酸遇HgCl2分解成青霉胺和青霉醛,青霉噻唑酸,青霉醛,青霉胺,HgCl2,4. 醇和胺：,青霉素遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向-内酰胺环进攻，生成青霉酸酯和青霉酰胺。（醇解、胺解）,青霉酸酯,青霉酰胺,6. 酶解 Resistance: Penicillin G is a typical example of compounds that inhibit the action of DD-transpeptidases, but it is also a substrate for lactamases.,不耐酶,(四)过敏反应：,
13、-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 1.外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 2.内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,（五）长效青霉素,长效,二苄乙二胺青霉素,24周一次,复合物,不耐酸，不能口服,只能肌内注射，禁止静脉给药,48h,（六）青霉素临床应用：,临床上主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。,（七）青霉素的缺点：,1.不耐酸 2.不耐酶 3.抗菌谱窄 主要作用G+ 4.过敏反应,The disadvantages of Penicillins
14、 (Penicillin G),Narrower in antibacterial spectrum, active for G-P only, poor active for G-N. Can not be oral administrated , just for injection. Allergic action (frequency : 0.710% ). Susceptible to acid and Penicillinase. Produces Penicllins-resistant bacteria.,半合成青霉素,半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广
15、谱青霉素,1. 耐酸青霉素 6位侧链有电负性取代,天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。,青霉素V可以口服,阿度西林 非奈西林 丙匹西林,叠N吸电子基团 口服吸收比V强 抗菌谱类似 对流感嗜血杆菌比V强,口服吸收好，血药浓度高、持续时间比V长 结构修饰后引入手性C，但药物用外消旋体,2. 耐酶青霉素 -
16、内酰胺酶,耐酶，苯基的空间位阻！酰胺侧链与羧基旋转受限制，不能与酶很好结合。R基较靠近内酰胺环（直接保护）。甲氧西林就是根据这个理论设计的。,甲氧西林 萘夫西林,第一个用于临床的耐酶青霉素； 酸不稳定，不能口服，大剂量注射； 抗菌活性低； 耐甲氧西林金葡菌出现。,对酸稳定； 对耐青霉素G的金葡菌作用比甲氧西林强3倍。,在研究过程中发现，引入苯甲异恶唑基团可以提高耐酶,苯唑西林系列,利用电子等排原理发现的苯唑西林； 异恶唑基取代甲氧西林的苯环； C-3 苯基，C-5甲基； 耐酶、酸，抗菌强,3,5,苯唑西林钠 oxacillin sodium,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基
17、-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一水合物,5,3,1,1,4,美西林,匹美西林,氮卓脒青霉素,甲脒,口服不吸收,主要作用于革兰阴性菌,对革兰阳性菌作用甚微,氮卓咪青霉素双酯,口服后吸收在体内水解生成美西林,耐酶,3. 广谱青霉素,青霉素N 氨苄西林 阿莫西林,羧苄西林 磺苄西林,对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用,杀G-,耐药,耐药,对铜绿假单胞菌和变型杆菌作用强,G-,美洛西林,哌拉西林,阿帕西林,侧链游离氨基存在会进攻内酰胺环，引起聚合反应。将氨苄西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。,
18、替莫西林 福米西林,匹氨西林,阿莫西林 Amoxicillin,(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。,对羟基苯甘氨酸,广谱代表药物,0.5水溶液pH3.5-5.5,水溶液pH6时比较稳定,对G+与青霉素同或稍低，抗G-强。,阿莫西林化学稳定性 聚合反应,亲核进攻,聚合,各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 。,2，5-吡嗪二酮,分解,糖类,多元醇,碱性
19、,青霉素的构效关系,1. 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。,2. 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对-内酰胺酶的结构适应性，保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。,半合成青霉素的方法,6-氨基青霉烷酸 6-APA,半合成青霉素的原料,6-氨基青霉烷酸,半合成青霉素合成,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制
20、得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种：酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温，中性或近中性（pH6.57.0）条件下进行；酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。,半合成青霉素合成方法,酰氯法,酸酐法,DCC法,N，N-二环己碳亚胺,阿莫西林,成盐反应 用有机酸的盐,乙基己酸钠,苯唑西林钠,阿莫西林钠,三、头孢菌素类(Cephalosporins),(一)、天然头孢菌素头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环骈氢化噻嗪环的抗生素，
21、天然的头孢菌素有头孢菌素C,其抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床没有应用。,头孢菌素C （Cephalosporin C）,D-氨基已二酸,7-氨基头孢烷酸(7-ACA),7位H换为OCH3即使头霉素C,噻嗪环,头孢和青霉素类结构比较,噻唑,噻嗪,头孢菌素类的结构特点： 母核是四元的-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。比青霉素稳定：1、环张力青霉素；2、C2-C3双键可与N1孤对电子共轭。,头孢菌素稳定性,C3位乙酰氧基与C2-3的双键及内酰胺环共厄体系，亲核试剂容易进攻内酰胺环的羰基、C3位乙酰氧基带着负电荷离去。开环，失活。药物活性降低主要原因。
22、,人体内,活性小,失去活性,开环，乙酰氧基离去,头孢菌素内酯环,3-羟基头孢菌素,1.主要作用于革兰氏阳性菌，活性较强。 2.对b-内酰胺酶不稳定。 3.难以透过血脑屏障。 4.对肾脏有一定毒性。,头孢菌素的换代,第一代头孢菌素,第二代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性略逊于第一代。 2.对革兰氏阴性菌的活性强于第一代。 3.对b-内酰胺酶较稳定。 4.能透过血脑屏障。 5.肾毒性小。,第三代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性较一、二代差。 2.对革兰氏阴性菌的活性突出。 3.某些药物对铜绿假单胞菌有较强活性。 4.对b-内酰胺酶稳定。 5.能透过血脑屏障。 6.肾毒性小。,尚有第四、五代
23、，分代不科学 。主要是医生和开发商的商业行为。,(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征,7-氨基头孢烷酸,7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸,头孢菌素类抗生素的结构改造,1. 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。2. 7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。3. 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。4. 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。, 7位侧链引入亲酯性基团,头孢匹林 (Cefapirin) 头孢噻吩( Cefalothin),头孢乙腈( Cefacetrile),头孢唑林( Cefazoli
24、n) 头孢噻啶( Cefaloridine),头孢甘氨,.,7位酰胺的位引入亲水性基团,侧链来源于阿莫西林和氨苄西林,头孢甘氨为第一个口服有效的头孢,头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel),头孢克洛, C-7同向肟型,头孢呋辛( Cefuroxime),头孢呋辛酯Cefuroxime Axetil,可口服,2-氨基噻肟衍生物,头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime),头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime),头孢哌酮(Cefoperazone) 头孢克肟(Cefixim
25、e),头孢噻腾(Ceftibuten) 头孢地尼(Cefdinir),头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil),2位羧基成酯,可改善药代动力学性质,3位含正电荷季铵基团,头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime),头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利(Cefoselis),7位引入甲氧基的衍生物,头孢西丁,5位S用-O-，-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类,拉氧头孢,半合成头孢菌素结构改造部位,1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学,(三)、半合成头孢菌素构效
26、关系,头孢氨苄Cefalexin,化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸又称先锋霉素，头孢力新。,（四）、代表药物,头孢噻肟钠 cefotaxime sodium,化学名：(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐,作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定,顺式OCH3，增加了对酶的稳定性 2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高 故耐酶、广谱 顺式活性 反式40-100倍，光照构
27、型转换， 故注射时应避光、快速滴注,头孢噻肟钠,半合成头孢菌素分类,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂 (Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors),非经典的-内酰胺抗生素主要有 （一）、碳青霉烯 （二）、青霉烯 （三）、氧青霉烷类 （四）、单环-内酰胺类,(一)氧青霉烷类抗生素,克拉维酸钾 Clavulanate Potassium,化学名:(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1- 氮杂双环3.2.0庚烷-2-羧酸钾,乙烯基醚结构的存在使-内酰胺环更不稳定,2R；5R；3Z式;和异
28、噁唑环并合,与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；本身无抗菌活性。是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸的作用机制,舒巴坦钠 Sulbactam,（青霉烷砜）,口服吸收差,抑酶活性及抑酶谱最强,氨苄西林,舒巴坦,舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:1 以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为 舒它西林，口服具有较好的疗效,含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂,阿莫西林/克拉维酸：5/1 力百汀 替卡西林/克拉维酸：15/1 特美汀 氨苄西林/舒巴坦：2/1 优立新 头孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深 哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星,(二)单环-内酰胺类,氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南,第一个
29、全合成单环-内酰胺类抗生素 对需氧G-有很强的活性（包括绿脓杆菌） 对需氧G+和厌氧菌作用较小 对-内酰胺酶稳定 可透过血脑屏障 副反应少,亚胺培南(Imipenem),第二节 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）,四环素类抗生素是由放线菌产生的一类 广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物，其结构均为并四苯基本骨架。,用途：广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、滤过性病毒、原虫等,近年来四环素类抗生素新药开发不理想,作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成与细菌中的Mn+形成金属离子络合物,苯并蒽环结构,C-4为结构,是由放线菌产生的,48年得到,50年,
30、53年,四环素,6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a- 八氢-2-并四苯甲酰胺,Tetracycline,酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性C4 N 为碱性 可溶酸碱临床用其碱，成HCl盐。稳定性：四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。,四环素 理化性质：,四环素 理化性质：,1.酸性条件下： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，
31、在酸性条件下有利于发生消除反应。,1.酸性条件下：,失活,（C6-OH；C5-H）,在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体。,在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体,失活,差向异枸化（ C4-N；由 ）,难易：土（氢键）四金（位阻）,2.碱性条件下： C环开裂,失活在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体。,成内酯（C环， C6-OH；C11=O ）,3.与金属离子的反应：四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯
32、醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。,孕妇及儿童为何不可用四环素：牙齿变黄、骨骼生长抑制,临床用缺点：耐药性严重吸收不好，血药浓度低影响骨骼生长,1、C6-OH：是不稳定（差向、脱水等）和吸收差的主要原因且不是必须基团去掉C6-OH，强力霉素（去羟基土霉素） 稳定性、活性、吸收性均增加,2、 C6-CH3：也不是必须基团,如米诺霉素等； 米诺霉素为C7 - H被二甲氨基取代,C6去掉CH3 和OH的四环素结构.活性最强、用于临床,六、半合成四环素类抗生素的结构改造,半合成四环素类抗生素
33、,第三节 氨基糖苷类抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics),氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分（链霉胺），2-脱氧链霉胺，放线菌胺苷元与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。,用途：广谱抗生素，G+、G-。抗结核、尿路等 感染。,作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成。,副作用：肾毒性、耳毒性。 耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶。,临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、 阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等,链霉素
34、,结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍,含1个仲胺、2个胍基、1个醛基,2.性质： 1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐 2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定 3)氧化还原性：-CHO基团,制剂中为什么避免与H+、OH-、O2接触,副作用：肾毒性、耳毒性 耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶 作用：抗结核、尿路等感染,三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）为半合成氨基糖苷类抗生素 由天然卡那霉素+氨基羟丁酰基制备而的 抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、 L（-）活性D（+） 目前临床常用：对绿脓、大肠、金葡菌作用强 硫酸依替米星（爱大霉素），自创一类新药。 庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小,庆大霉素
35、：作用、毒性,阿米卡星(Amikacin),第四节 大环内酯类抗生素 (Macrolide Antibiotics),大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。,用途：多数G+、少数G- 、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。作用机制：主要是抑制细菌蛋白质的合成。,二、结构特点,为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH 与一些糖类以甙键相连。 抗菌谱：多数G+、少数G- 、支原体、衣原体; 与其他抗生素交叉
36、耐药小,红霉素 Erythromycin,红霉素是在1952年发现由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。红霉素A为抗菌主要成分，C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。,红霉素是由红霉内酯与脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。,红霉素 Erythromycin,理化性质： 碱性：含叔按结构，显弱碱性
37、 水解：内酯及苷键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定 脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应,作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感 缺点：水溶性差，只能口服与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）。因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：如琥乙红霉素（利君沙），可口服,半合成红霉素,对C9 =O 、C6 -OH的改造;C-9=O与C-6-OH发生脱水环合,失效,罗红霉素：C-9=O还原成肟C9=N衍生物增加了稳定性；14环,阿齐霉素：C9=O还原成肟，C9=N-OH 贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长,克拉霉素： C6-OH进行甲基化,罗红霉素Roxithromycin,C-
38、9=O还原成肟C9=N衍生物增加了稳定性；14环,阿齐霉素Azithromycin,C9=O还原成肟，C9=N-OH,贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长,阿奇霉素的特点,由于阿奇霉素的碱性更强，对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。 阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。,克拉霉素,第五节 氯霉素类抗生素 (Miscellaneous Antibiotics),氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol and its Derivatives),氯霉素 甲砜霉素,琥珀氯
39、霉素 棕榈氯霉素,氯霉素 Chloramphenicol,D-苏式-(-)-N-a-(羟基甲基)-羟基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,含2个 手性C,可全人工合成的天然抗生素,氯霉素的立体结构,D（-） L（+） D（-） L（+） 苏阿糖 苏阿糖 赤鲜糖 赤鲜糖,构型:1R，2R（-);D（-）苏阿糖型；活性最强,名称:1R,2R-(-)- N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,命名：母核选者以1，3-丙二醇或二氯乙酰胺,氯霉素立体构型,氯霉素含有两个手性碳原子有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素是氯霉素的苏阿糖型的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。,氯霉素的合成,合成,为起始原料,溴代 成盐水解成胺酯化羟醛缩合选择性还原（）苏阿糖型酯水解酸碱中和拆分D（-）苏阿糖型成酰胺,微苦：成酯为琥珀氯霉素（丁二酸） 酰胺/RX：水解，强酸/强碱 O2N：还原成H2N，重氮化偶合等 作用：伤寒、副伤寒首选 副作用：引起再生障碍性贫血,性质,甲砜霉素(Thiamphenicol),由氯霉素结构中的-NO2 被甲基亚砜,抗菌谱相似 抗菌活性氯霉素 （-）与（+）活性相似,谢谢！,
