1、2018/10/13,1,时间药理学与临床合理用药,2,吗啡15：00 给药镇痛作用最弱21：00 给药镇痛作用最强。赛赓定抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续1517h，19：00给药则只能维持68h。,给药时间与疗效有密切关系,3,哌替啶 早晨6：00肌注，比晚上18：0023：00肌注的药物吸收率高出3.5倍。 6：00肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除率为605236ml/min。 18:0023:00肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率为1029226ml/min。,药物动力学随“生物节律”发生周期性变化,4,消炎痛19：00服药的达峰时间比7：00服药的达峰
2、时间延长40。 青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：0011：00最低，23：00最高。 胰岛素糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。 强心甙心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时间用药高出40倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化,5,概 述,时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学）：是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。 生物周期性（bioperiodicity ）：机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律 (昼夜节律，circadian rhythm)和近年节律(circa
3、nnual rhythm)。,基本概念,6,口服药物 药物临床效果：,7,有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程药剂学相 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程药动学相 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程药效学相 药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程药物治疗学相,8,1.研究机体生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，称为时间药动学。 2.研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，称为时间药效学。,时间药理学的研究内容,9,时间药理学对药动学的影响,10,一、机体节律性对药物吸收的影响,一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生
4、相应的变化。,9：00与21：00口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9：00时的tmax短；Cmax高,11,二、机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高； tmax短。禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律相关。 (地西泮的血浆蛋白结合率为99),13,三、机体节律性对药物代谢的影响,动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性
5、。 肝脏酶的活性具有昼夜节律性 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高午后低),14,环己巴比妥:引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。 此类药物代谢活性的昼夜节律性也与肾上腺皮质激素的节律性相关联。 某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。 由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。,三、机体节律性对药物代谢的影响,15,四、机体
6、昼夜节律性对药物排泄的影响,尿的pH有昼夜节律性 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。 庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。,16,五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响,一次给药时机体节律性对药物动态产生的影响在反复给药、血药浓度已达坪时同样表现出来。 例：丙戊酸钠,17,时间药理学对药效学的影响,机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效 果、毒性也有影响。 胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律； 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的
7、夜间发作。,18,时间药理学的临床应用,在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗，这个研究领域叫时间治疗学。 近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。,19,心血管药物,硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响：对纠正6时12时的心肌缺血作用强，对纠正21时24时的心肌缺血作用弱。阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响：隔日服用对6时9时的心梗发作有明显疗效，对其他时段的作用弱。,心血管药物,抗高血压药物对血压昼夜节律的影响 受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响 、受
8、体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低24小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可减弱血压昼夜节律的振幅 硝苯地平可抑制血压的昼夜节律 维拉帕米可抑制心率的昼夜节律,心血管药物,人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午910时，下午1619时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨23时最低。 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，23h达峰。 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。,22,心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最
9、高，比其他时间给药的疗效约高40倍。 还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。 如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。,心血管药物,23,抗哮喘药物,2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。 茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。,糖皮质激素,在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨78时)一次给药，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为34次的给药方法轻得多。 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。 如皮
10、质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。,25,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。,胰岛素,26,胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人，上午10时降血糖作用较下午强。 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。,27,正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。 人骨髓细胞的DNA合成在8-20时
11、最多，0一4时最少。 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。,抗肿瘤药物,28,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。 正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。 掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。,29,抗结核药,结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。 所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物,应以上午一次顿服为佳,此即“冲击疗法”。,30,抗贫血药,富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂,于晚8时服用最佳,因此时的吸收率比早晨
12、8时要高一倍左右,且可延长疗效达34倍。,31,药物毒性的昼夜节律,茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在白昼(1216时)最大。 毒毛旋花子素K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大。 书中一般记载的普萘洛尔半数致死量的数值(小鼠腹腔注射为125mgb)，只有在11时进行才是正确的，而偏离此时间用药，毒性都较大。,32,昼夜节律的毒性改变还受近年节律的影响。 E600（对氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。 在作半数致死量测定时，应注明何年何月何日何时所作，不同的数值可能毒性相同，相同的数值可能毒性并不相同。,33,小 结,生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。 生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。 应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。,34,谢谢！,
