1、有机磷杀虫药中毒,承德市中心医院张金艳,1.有机磷杀虫药中毒概况：,有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首 在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6% 国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施,概 述,2.有机磷杀虫药理化性质,有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有蒜味 难溶于水，不易溶于多种有机溶剂 在碱性条件下易分解失效 较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收有机磷的化学结构式,毒 物 种 类,1.有机磷农药按其用途分为有机磷杀虫剂、除草剂、杀菌剂，大部分为有机磷杀虫剂。2.按其毒性程度分类： 剧毒：对硫磷（1605）
2、、 内吸磷 （1059） 甲拌磷 。高毒：敌敌畏、甲胺磷、氧化乐果中毒：乐果、敌百虫。低毒：马拉硫磷。,病 因,使用性中毒,生活性中毒,生产性中毒,有机磷杀虫药中毒病例,某男、37岁、有牛皮癣病史多年。近一周出现头晕、周身乏力，动则出汗、轻度出汗。 某农村多人中毒事件。 一个月婴儿昏迷事件。 糖精炒鸡蛋中毒事件。,毒物的吸收和代谢,迅速分布全身各脏器以肝浓度最高其次为肾、肺、脾肌肉和脑最少,主要在肝内代谢进行生物转化,主要经胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜吸收,氧化后毒性反而增强,吸收后612小时血中浓度达高峰,通过肾由尿排泄,48小时后完全排出体外,有机磷农药和胆碱酯酶结合示意图,中毒机制,体内胆
3、碱酯酶的分布和作用,胆碱酯酶（体内）真性 假性 乙酰胆碱脂酶 丁酰胆碱脂酶 存在于中枢神经系统灰质 存在于中枢神经白质红细胞 血清、肝、交感神经节 肠黏膜下层、运动终板 腺体中 水解乙酰胆碱脂酶作用最强 水解丁酰胆碱脂酶（难水解乙酰胆碱）,有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶,有机磷杀虫药+ 磷酰化胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 蓄积 降解受阻胆碱能神经先兴奋后抑制,毒蕈碱样症状,烟碱样症状,中枢神经系统症状,中毒机制,临床表现,急性胆碱能危象：毒蕈碱样症状（muscarinic symptoms)烟碱样症状 (nicotinic symptoms)中枢神经系统症状 中间型综合征（intermediate
4、 syndrome) 迟发性神经病(delayed polyneuropathy),胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 分 布 毒蕈碱(M）型受体 M1 腺体，胃黏膜 M2 心脏、中枢和外周神经元突触前膜M3 腺体、平滑肌、脑烟碱（N）型受体 N1（神经元型） 神经节后神经元胞体上、中枢神经N2（肌肉型） 运动终板（神经肌肉接头） 突触后膜,毒蕈碱样症状,副交感神经末梢兴奋：平滑肌痉挛和外分泌腺分泌增强 临床表现：多汗、流涎、口吐白沫、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、流泪、流涕 、视物模糊、瞳孔缩小、心率减慢、咳嗽、气急、呼吸道分泌物增多、支气管痉挛、两肺干性罗音、严重者发生
5、肺水肿或呼吸衰竭死亡,烟碱样症状,乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢）全身肌肉强直性痉挛全身性紧束和压迫感肌力减退瘫痪呼吸肌麻痹 呼吸衰竭 乙酰胆碱刺激交感节后纤维释放儿茶酚胺血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常,中枢神经系统症状,受乙酰胆碱刺激后 出现头昏、头痛、疲乏、共济失调、 烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等,中间型综合征,与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后功能有关 常发生在急性中毒症状恢复后1-4天 表现为颈屈肌、脑神经支配肌、肢体近侧肌和呼吸肌瘫痪 通常4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡,迟发性多发性神经病,多在急性中毒症状
6、消失后2-3周发生 出现感觉、运动型多发性神经病变表现 主要累及肢体末端,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩 与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关,实验室检查,全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%）轻度中毒：50%70%中度中毒：30%50%重度中毒：30%以下 毒物分析：呕吐物、首次洗胃液尿中有机磷代谢产物的测定,诊断与鉴别诊断,毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史典型的症状、体征：如瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定除外中暑、急性胃肠炎、脑炎必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别了解有无其它杀虫剂混合中毒,中毒程度的判定,目的-
7、决定解毒剂的首次剂量 轻度中毒：以M样症状为主，ChE活性70%50% 中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，ChE活性50%30% 重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，ChE活性30%,病例分析,某女、14岁，主因频繁腹泻伴呕吐3天就诊。应用抗炎止泻治疗无效。 某男、58岁，意识不清6小时就诊，既往体检。 某女、28岁，诊断乐果中毒。经治疗神智转清、胆碱能危象消失，但第四天出现呼吸浅慢无力，血气氧分压下降、二氧化碳分压升高。,治 疗,紧急处理 清除毒物 应用解毒药 （1）胆碱酯酶复能药 （2）抗胆碱药 对症处理 血液净化治疗,紧急处理,重度中毒呼吸抑制：气管插管
8、呼吸机辅助通气，清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧 脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素,急性有机磷中毒呼吸衰竭,呼吸衰竭是AOPP的主要死亡原因，所以救治呼吸衰竭是抢救AOPP成功的关键环节。 呼吸衰竭可表现为中枢性、周围性和混合性。 导致急性有机磷中毒呼吸衰竭的原因： 呼吸中枢麻痹(中枢性)：胆碱能危象所致呼吸中枢抑制；烟碱样症状中的呼吸肌麻痹(周围性)；毒蕈样症状所致呼吸道分泌物阻塞或(和)肺水肿；阿托品使用不当，中毒致呼吸中枢抑制。中间综合征所致呼吸肌麻痹(周围性)。,机械通气是急救成功的先决条件,主张及早气管插管 急性有机磷中毒患者，一旦出现呼吸节律、频率改变，如呼吸明显不规则、浅慢或浅促
9、、紫绀、分泌物多、肺水肿重或频繁呕吐等应及时行气管插管，以防呼吸停止、窒息后发生心跳骤停，加重缺氧性脑损害，增加脑复苏的难度。,清除毒物,离开现场 清理毒物,清洗皮肤,洗胃,导泻,注意： 洗胃时，2NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏） 1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）,彻底洗胃,彻底清除胃内毒物是抢救本病很重要的一个环节。应采取“反复洗胃、持续引流”的原则。 其理由是： 在临床中观察到经彻底洗胃几小时后，仍可从胃液中闻到很浓的有机磷毒物的气味； 军科院曾用狗做实验，证实存在“肠肝循环”，被吸收的毒物可经胆道或胃黏膜再分泌到胃
10、肠道； 有人曾同时检测血液与胃液的毒物浓度，证实即使血毒物浓度为0时,仍可从胃液中多次检测到毒物，最长达118小时后仍可检测到毒物，他们认为这可能与毒物残留胃黏膜有关.,彻底洗胃具体做法,：首次洗胃量以2000030000ml为宜, 通常的提法是洗到无味为止，但“无味“不好掌握，宜使首次洗胃量过多，病人难以耐受，如用自来水洗胃，可致低体温，故首次洗胃量应有一个定量。以后可每24小时洗胃1次，每次5000ml。洗胃间期可持续胃肠减压。一般轻度病人12次，重度病人45次。待病情好转再拔去胃管。,解毒治疗,解毒剂种类： 复能药（重活化剂）抗胆碱药复方制剂解毒剂应用原则：早期、足量联合、重复,胆碱酯酶
11、复能药,肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性 作用原理（附图） 常用药物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL双复磷DMO4 ，双解磷TMB4 胆碱酯酶复能药对解除烟碱样毒性作用明显 PAM-I、PAM-Cl 内吸磷、对硫磷、甲胺磷疗效好 DMO4 敌百虫、敌敌畏疗效好,胆碱酯酶复能药的作用原理,胆碱酯酶复能药,氯磷定PAM-CL，复能作用强、毒性小、水溶性大，可供静脉或肌肉注射，是临床首选的解毒剂。 碘解磷定PAM-I，复能作用差、毒性小、水溶性小，仅能静脉注射，是临床次选的解毒剂。 双复磷DMO4，复能作用强、毒性较大，水溶性大，能静脉或肌肉注射。,胆碱酯酶复能药,肟类复能剂对内吸磷（1
12、059）、甲拌磷 、甲胺磷、对硫磷（1605）效果较好；对敌敌畏、敌百虫中毒的疗效差；对乐果、马拉硫磷等效果可疑或无效10。 因此，在治疗对肟类复能剂效果差或无效的有机磷农药中毒时，以抗胆碱药阿托品治疗为主；对肟类复能剂有效的有机磷农药中毒应二者同用，这样可明显减少阿托品的用量及阿托品中毒的发生。,胆碱酯酶复能药,首剂1.0 g氯解磷定肌肉注射，可使血药浓度达到8 mg/ml，最佳血药浓度为914 mg/ml，所以维持量每次1.0 g较为合适。 氯解磷定半衰期为1.01.5h，故初始治疗时可每2h给药1次。 重度有机磷中毒24小时可用至8-10g。,抗胆碱药,阿托品能拮抗乙酰胆碱对副交感神经和
13、中枢神经系统的作用。对抗毒蕈碱样症状和兴奋呼吸中枢。对烟碱样症状、恢复胆碱酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效 应及时、足量、反复使用。严重心动过速、高热慎用 阿托品中毒：瞳孔扩大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷，尿潴留 治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二药合用,阿托品化 神志渐清，轻度烦躁 瞳孔扩大，不再缩小 颜面潮红，皮肤干燥 心跳加快，体温升高 肺部啰音，逐渐消失,解毒治疗方法,长 托 宁新型选择性抗胆碱药,通用名：盐酸戊乙奎醚注射液 英文名：Penehyclidine Hydrochloride Injection 化学名：3- (2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环 烷盐酸盐 分子
14、式：C20H29NO2HCl 分子量：351.92,长托宁抗胆碱作用的选择性,放射性配体受体结合实验动物实验和临床试验证实长托宁主要选择性作用于M受体亚型M1、M3，对M2无明显作用长托宁主要作用部位：脑、腺体和平滑肌等对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用,长托宁与阿托品的药代动力学比较,药物,达峰时间（h）,半衰期（h）,分布,排泄,长托宁,0.56,10.34,广泛,代谢产物（尿、胆）,阿托品,0.68,3.75,广泛,50原形，50代谢（尿）,与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时间长、给药次数少；病程短、用药总量少,长托宁救治有机磷中毒的用法用量,中毒程度,首次用药剂
15、量（mg/人）,重复用药剂量（mg/人）,长托宁,氯磷定,长托宁,氯磷定,轻 度,12,01000,1,0500,中 度,24,10001500,12,5001000,重 度,46,15002500,23,10001500,停药及出院标准,中毒症状基本消失和全血ChE活力恢复至60%以上（含60%）,可停药观察停药1224小时,如ChE活力仍保持在60%以上,可考虑出院,对症治疗,保持呼吸道通畅，维持正常心肺功能。急性有机磷中毒常死于肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。 肺水肿时用阿托品，不能用氨茶碱和吗啡，休克时用升压药，脑水肿时用脱水剂和糖皮质激素治疗。 抗心律失常及营养心肌治疗。 正确氧疗
16、，必要时气管插管或气管切开应用人工呼吸机治疗。,血液净化治疗,（1）血液净化的适应证 重度中毒症状伴有异常生命体征 中毒药物、毒物达致死量者 药物或者毒物种类剂量不明，患者处于昏迷状态 原有肝肾疾病或药物、毒物损害了正常排泄途径 中毒临床症状重，一般治疗无效 已知延迟性毒性的毒物中毒，即使未出现重度中毒症状者,（2）血液灌流 血液直接接触由半透膜包着的吸附物质，使得有毒物质被吸收 进行中要使用抗凝剂 血液灌流的吸附物质为：含活性炭，离子及非离子交换树脂等 血液灌流适用于清除可吸附的药物或毒物 血液灌流更有效地清除脂溶性有毒物质如有机磷杀虫剂等,血液灌流装置,急性有机磷中毒治疗,急性有机磷中毒治
17、疗注意三个阶段： 第一阶段：胆碱能危象阶段，表现神经失衡，注意呼吸抑制、肺水肿、心肌抑制。 第二阶段：相对稳定阶段，24小时至2周。注意中间综合征和反跳。 第三阶段，脏器恢复阶段，注意迟发性周围神经病变。,阿托品中毒的鉴别,阿托品严重过量产生的“逆反效应”，也会出现类似阿托品不足的表现，如皮肤苍白、四肢发冷、心率缓慢、瞳孔缩小及肺水肿等，往往与药量不足难以区别。 有几点可供参考： 根据病情及阿托品用量判断：初用阿托品时，一般不发生“逆反效应”，此时瞳孔缩小、多汗、肺水肿等提示阿托品不足； 大剂量阿托品使用后，脉搏快（120次/min），皮肤干燥、口干、体温和血压上升、烦躁，提示阿托品已用过量，
18、可伴有意识障碍、瞳孔扩大或缩小；,阿托品中毒的鉴别,任何时候出现流涎、肌颤、多汗提示阿托品量不足，伴有瞳孔针尖样大小、肺水肿及意识障碍，则提示严重不足； 阿托品使用量较大（4060mg）时易越过阿托品化直接进入中毒，小剂量又易致阿托品化时限延长，争取36h内达到阿托品化，超过12h预后差。,阿托品中毒的鉴别,阿托品中毒与有机磷中毒引起的中毒性脑病的区别： 看有机磷中毒的程度，中毒的程度重可能为脑病，轻可能为阿托品中毒 病史及其重要 看胆碱能活性，胆碱酯酶很低提示中毒性脑病，不太低时可能为阿托品中毒 看阿托品的用量，阿托品用量小于100mg一般不出现阿托品严重中毒 看瞳孔情况，瞳孔散大、雾状提示
19、中毒性脑病，瞳孔明亮提示阿托品中毒,抢救有机磷中毒的新观念,抢救有机磷农药中毒大约历经三个阶段： 1992年前，以阿托品为主要药物，强调阿托品化，亦有“宁可过量、不能不足”的说法；第二阶段是1993年至1996年，主要用解磷注射液及氯磷定；第三阶段是用盐酸戊乙喹咪及氯磷定 。提出治本为主的新观念。,抢救有机磷中毒的新观念,治本新观念总结为： “二句话、二条线、二个点、二个维持量”。 “二句话”是“治本为主，标本兼治；以胆硷酯酶为核心，不以阿托品化为依据”； “二条线”是“复能剂与抗胆硷能药物的应用”； “二个点”是复能剂治疗终点是全血胆硷酯酶活性达50%60%（军科院测定全血胆硷酯酶活性纸片法
20、，简称“全血纸片法”；抗胆硷能药物治疗终点是阿托品化； “二个维持量“是指酶老化及中间综合症时阿托品的维持量【治本为主 标本兼治】,抢救有机磷中毒的新观念,关于阿托品化的问题 过去治疗有机磷农药中毒的主要指标是阿托品化。要求达到瞳孔扩大、颜面潮红、口干、皮肤干燥、心率增快。实际工作中很难把握，往往易致过量。而有时阿托品过量的症状可类似有机磷的中毒症状，而误诊为阿托品不足，呈恶性循环。,抢救有机磷中毒的新观念,曾繁忠等提出阿托品化的指征应该是口干、皮肤干燥、心率在90100次/分之间。 最近国外专著对阿托品化的提法亦强调上述问题，不再强调瞳孔散大、颜面潮红，约有1/3病人瞳孔可始终不扩大。 抗胆硷能药物是对症治疗，是对抗乙酰胆硷危象的一种措施，达到腺体分泌受抑，心率稍快，即可说明乙酰胆硷受到一定程度的抑制，其中口干可间接说明气管分泌物的抑制，笔者重点观察口干与腋下有无汗液，作为使用抗胆硷能药物的终点。这样就可避免阿托品过量问题。,复习思考题,如何诊断急性有机磷杀虫剂中毒？ 何为“中间综合征”？ 何为阿托品化？如何正确使用阿托品和氯磷定？ 与阿托品比较，长托宁主要优点是什么？ 在有机磷杀虫剂中毒时如何使用长托宁？,
