1、药理学,药理教研室 陈爱华,（一）药物 定义：指用于预防、诊断和治疗疾病的 物质。 来源：天然：植物、动物、矿物。人工合成：全合成、半合成。,第一章 总 论 一 、药理学的性质与任务,定义：研究药物与机体（包括病原体）相互作用规律及其机制的学科。,（二）药理学,（三） 药理学研究内容 1、药效学: 研究药物对机体的作用及规律。,药物 机体,2、药动学：研究药物在体内的过程，即机体对药物处理的规律。,机体 药物,（四）药理学的学科任务和特点 任务： 1、阐明药物的作用及作用机制、研究机体对药物的作用规律。 2、开发新药，发现药物新用途。 3、为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。 特点： 1
2、、基础与临床相结合：桥梁学科 2、理论和实践相结合：,（五）护用药理学是药理学的一个分支学科，它以整体护理为基础，以护理程序为主线，重点研究在护理中药物与病人之间相互作用的规律。,（六）学习药理学的目的理解药物的作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效。,（七）护理工作者要掌握1、药物的主要作用2、临床应用3、不良反应4、配伍应用,二、药物与药理学的发展史,1、本草学或/药物学阶段： 神农本草经是世界上第一部药物书。 新修本草（唐代），是我国第一部药典，也是世界上最早的药典。 本草纲目（明代），是我国传统医学的经典巨著。,2、现代药理学阶段：1806年从鸦片中分离出吗啡。1823年从金鸡纳树皮中
3、得到奎宁。 1833年从颠茄中提取得到阿托品。 1878年英国生理学家J.N.Langley首先提出受体的概念。1921年Loewi证实递质的存在。1909年德国微生物学家Ehrlich发现砷凡纳明 （606）能治疗梅毒。1928年英国Fleming发现青霉素。1935年德国Domagk发现“百浪多息”能治疗链球菌感染。1940年Florey和Chain继续研究青霉素，并开始用于临床，从而进入了抗生素的新时代。,20世纪上半叶，药物与药理学飞速发展，涌现出抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药等新领域。随着现代科学技术、基础医学及相关学科的发展，尤其是分子生物学技术的成熟，现代药理学得到了空前
4、的发展，并产生了许多新的分支，使药理学从原来的系统药理学、器官药理学发展为今天的生化药理学、免疫药理学、遗传药理学、分子药理学、临床药理学等。药理学的研究已经达到受体及分子水平。,四、新药研究与开发,新药是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。我国药品管理法规定“新药指未曾在中国境内上市销售的药品”；“已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦属新药范围”。,（一）新药来源：1、天然产物2、半合成及全合成化学物质3、DNA基因重组技术,（二）新药研究1、临床前研究：（1）药学研究：工艺路线、理化性质、质量控制标准、稳定性等。（2）动物实验：系统药理研
5、究及急慢性毒性观察。,2、临床研究：分为、期。 （1）期临床实验：是初步的临床药理学及人体安全性评价实验，在2030例正常志愿受试者身上观察人体对新药的耐受程度和药动学，为制定给药方案提供依据。,（2）期临床实验：为随机双盲法对照临床实验，观察病例不少于100对，主要对新药的有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。,（3）期临床实验：是扩大的多中心临床实验，应按随机对照原则，进一步评价新药的有效性、安全性，一般不应少于300例。新药在通过期临床实验后，方被批准生产、上市。,（4）期临床实验：是指新药上市后的监测，也叫售后调研，在长期及广泛使用的条件下观察疗效及不良反应。,第二章 药物效
6、应动力学pharmacodynamics,即研究药物对机体的作用及作用机制。,药物作用：药物与机体细胞间的初始作用。 药理效应：药物作用的结果（即药物的初始作用所引起的机体组织器官在功能和形态上的变化）。,第一节 药物的基本作用一、药物作用与药理效应,阿托品阻断胃肠平滑肌M-R平滑肌舒张,药物作用,药理效应,药物作用的基本方式：兴奋（excitation）：功能例：BP、T抑制（inhibition）: 功能例：呼吸（-）、疼痛 药物作用的特点：具有选择性（selectivity）影响机体的多种功能选择性低影响机体的一种功能选择性高,（一）治疗作用1、对因治疗：消除病因，治本。2、对症治疗：改
7、善症状，治标。 （二）不良反应凡不符合用药目的并给病人带来不适甚至痛苦的药物反应。,二、药物作用的治疗效果,1、副反应（side reaction，副作用）：药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药理效应。特点：（1）治疗量产生。（2）不可避免、可预知、可减轻。（3）与治疗作用可以互相转化。,阿托品,副作用,缓慢型心律失常,口干,流涎症,副作用,治疗作用,治疗作用,心率,心率,腺体,2、毒性反应（toxic reaction）：剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。,分类,急性毒性,慢性毒性,致癌,致畸,致突变,3、后遗效应（residual effect）:停药后血药浓度已降至最低
8、有效浓度以下时残存的药理（生物）效应。 4、停药反应(withdrawal reaction) ：突然停药后原有疾病加剧。,5、变态反应（allergic reaction）: 即过敏反应与剂量无关，因人、因药而异。 6、特异质反应：少数特异体质的病人对某些药物反应特别敏感，很小剂量即可引起超出常人的强烈的药理效应；这种反应与免疫反应无关，可能与遗传异常有关。,第二节 药物剂量与效应关系 (dose-effect relationship),在一定范围内，药理效应随剂量增加而增大，这就是药物的剂量-效应关系。以药理效应为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标作图是药物的量-效曲线。,（一）质反应和
9、量反应：药理效应的强弱是连续增减的量变，称为量反应；如Bp的升降等。有些药物的药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示，称为质反应；如死亡与生存、惊厥与不惊厥,以阳性反应的百分率为纵坐标，以药物剂量或浓度为横坐标，也可得到与量反应的量-效关系曲线相似的质反应的量-效关系曲线。如果按照药物剂量或药物浓度的区段对阳性反应率作图则得到正态分布曲线。如果按照药物对数剂量或浓度对累加阳性率作图也呈典型对称S型量效曲线。,（二）剂量与效应： 1、最小有效剂量（最小有效浓度、阈剂量或阈浓度）：刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。 2、最大效应（效能）：当效应增加到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量而其效应不再
10、继续增强。 3、最小致死量。,4、效价强度：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。药物的最大效应与效价强度含意完全不同，二者并不平行。在同类药物中，效能最大的药物不一定效价强度也大。药物的效能有较大实际意义。,效应,对数剂量,图2-3 几种药物的效价强度及效能比较,效应,对数剂量,图2-3 几种药物的效价强度及效能比较,5、半数有效量（ED50）和半数致死量（LD50）：能引起50%动物产生阳性反应的药物剂量或浓度，称为半数有效量或半数有效浓度。能引起50%动物死亡的药物剂量或浓度，称为半数致死量或半数致死浓度。,6、治疗指数（TI）：LD50/ED50
11、，表示药物的安全性；一般治疗指数越大，药物越安全，但并不完全可靠 7、安全范围：是指ED95TD5之间的距离，是一个较好的指标，其值越大越安全。,图2-4 药物的安全性指标：治疗指数及安全范围 A药的治疗指数比B药大 A药与C药的治疗指数相等但A药的安全范围较大 C药的治疗指数比B药大，而安全范围无区别 有效量的量效关系 中毒量的量效关系 有效百分数减中毒百分数,1、理化反应：抗酸药、甘露醇 2、参与或干扰细胞代谢：铁盐治疗贫血 3、影响生理物质转运：利尿药抑制肾小管Na+重吸收 4、影响酶的活性：新斯的明抑制胆碱酯酶活性 5、作用于细胞膜的离子通道 6、影响核酸代谢：抗癌药 7、影响免疫机制
12、：左旋咪唑增强免疫功能 8、非特异性作用：消毒防腐药 9、受体,第三节 药物的作用机制mechanism (principle) of action,一、受体的概念和特性 1、受体（receptor）：是一种大分子蛋白质， 存在于细胞膜、细胞浆或细胞核中。能与体内的神经递质、激素、自体活性物质或药物等配体结合，通过特定的第二信使等信息放大系统，产生特定的生理生化效应。 2、特性：,第四节 药物与受体,（1）灵敏性 （2）特异性 （3）饱和性,（4）多样性 （5）可逆性 （6）可调节性,3、受体的调节：,（1）向下调节：长期使用激动剂，可使受体数目。如异丙肾治疗哮喘，其疗效逐渐。（2）向上调节：
13、长期使用阻断剂，出现受体数目。如普奈洛尔治疗心绞痛，突然停药引起反跳现象。,（一）含离子通道的受体: 受体激动时离子通道开放细胞外离子进入细胞，使细胞膜去极化或超极化，从而引起兴奋或抑制效应。,结合结构域,通道,二、受体的类型,（二） G蛋白偶联受体: 肾上腺素、 多巴 胺、 5-羟色胺、 阿片类等。,结合结构域,G蛋白偶联,（三）含有酪氨酸 激酶活性的受体: 胰岛素、表皮生长因子、血小板生长因子等受体。 胞内段有酪氨酸激酶活性，受体与配体结合后激活该酶并进一步引起效应。,结合结构域,催化结构域,（四）细胞内受体: 如甾体激素。 与配体结合后，暴露DNA结合区段， 进入核内，影响蛋白质合成。,
14、配体结合区,DNA结合区,三、药物与受体的相互作用学说,（一）占领学说： 1、概念：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与药物所占领受体的数量成正比，全部受体被占领时产生最大效应。缺陷：此学说不能解释有些药物能与受体结合却不能产生激动效应或有些药只占领少量受体即达最大效应。,亲和力（affinity)：药物与受体结合的能力。 内在活性 （ intrinsic activity )： 药物与受体结合产生生理效应的能力。药物与受体结合需有亲和力，而要产生药理效应必须有内在活性。,2、受体占领学说的补充：,（二）速率学说,药物所产生的效应不取决于配体占领受体的多少，而是取决于药物分子
15、与受体结合与解离的速率。,（三）二态模型学说无活性的静息态（R）有活性的激活态（R*） 1、激动药能与 R*结合产生药理效应，同时促进R向R*转变。 2、拮抗药与R结合，同时促进R* 向R转变；拮抗药不能激活受体但能阻断激动药作用。 3、部分激动药与R*及R都能结合，因而其不但能引起微弱的激动效应，也能阻断激动药的部分药理效应。,四、受体与药物反应动力学,药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性。两药亲和力相等时其效应强度取决与内在活性强弱，当内在活性相等时则取决与亲和力大小。,D+R,DR,E,反应达到平衡时：,KD,=,D, DR , R ,因为RT=R+DR（RT为受体总量）
16、，代入上式,KD是解离常数,D: 药物 R: 受体 DR: 药物-受体复合物 E: 效应,当D=0时，效应为0， 当DKd时，DR/RT=100%，达最大效能，即DRmax=RT。 当DR/RT=50%时，即50%受体与药物结合时，KD=D。 解离常数KD表示D与R的亲和力； KD值越大，引起最大效应所需的药物浓度越大，亲和力越小，DR结合型药物越少，两者成反比。 亲和力：,亲和力指数:pD2=-logKd,pD2=-logKD（解离常数KD的负对数为亲和力指数pD2) 亲和力指数的值与亲和力成正比 两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱； 两药内在活性相等时则取决于亲和力大小,亲和力
17、（affinity）:药物与受体结合的能力。 内在活性(intrinsic activity)：用表示。 药物作用取决于亲和力和内在活性激动药=1; 拮抗药= 0; 部分激动药0 1,图2-6 药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响 A图 a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等 B图 a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax)相等。,负对数浓度（logG）,效应（E）%,（一）激动药（agonist）： 1、激动药：既有受体亲和力又有内在活性的药物。 2、完全激动药（full agonist）: 有较强亲和力和较强内在活性（内在活
18、性系数1）。 3、部分激动药（partial agonist）:有较强亲和力和较弱内在活性（ 0 1）。特点：部分激动药单独存在时有较弱的激动作用，但与完全激动药合用时可对抗完全激动药的部分作用。,五、作用于受体的药物分类,（二）拮抗药（antagonist）:定义：有较强亲和力而无内在活性（= 0） 的药物。,分类,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,1、竞争性拮抗药：特点：（1） 与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。（2） 降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。（3） 通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应（Emax）不变。,A,A+B,对数浓
19、度（logC）,效应（E）%,2、非竞争性拮抗剂:特点： （1）与受体不可逆结合。 （2）使激动药的亲和力与内在活性均。 （3）不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其Emax 。,Log C,E,A,A+B,图2-7 竟争性拮抗药（A图），非竞争性拮抗药（B图），部分激动药（D图）对激动药（虚线）量效的影响， 激动药（C图）对部分激动药（虚线）量效曲线的影响。,第一信使（含氮激素、药物等）与靶细胞膜上的特异性受体结合激活膜内的腺苷酸环化酶（AC）在有Mg+存在的情况下，AC催化ATP转变成cAMP，cAMP作为第二信使激活依赖cAMP的蛋白激酶A（PKA）催化细胞内的磷酸化反应各种生物效应。
20、,六、细胞内信号转导和第二信使,图2-8 第二信使系统示意图,七、受体的调节,受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型。1、受体脱敏（receptor desensitization）：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性的现象。2、受体增敏（receptor hypersensitization):与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平或长期应用拮抗药而造成,一、名词解释： 1、药物 2、药理学 3、药动学 4、药效学 5、副作用 6、毒性反应,7、后遗效应 8、停药反应 9、效能 10、效价强度 11、治疗指数 12、安全范围,思考题,13、量效关系 14、受体 15、完全激动药 16、部分激动药 17、竞争性拮抗药 18、非竞争性拮抗药,
